Un estudio arroja luz sobre una mutación que produce enfermedad cardiaca

MADRID, 3 (EUROPA PRESS)

Científicos de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos) han descubierto por qué los experimentos con la proteína PCSK9 dan diferentes resultados en un tubo de ensayo y en células hepáticas. Sus hallazgos, publicados en la revista 'Journal of Lipid Research', podrían explicar cómo una mutación en esta proteína, algo que ha desconcertado a los científicos durante mucho tiempo, lleva finalmente a sufrir una enfermedad cardíaca.

Los altos niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL), las parcelas de lípidos y proteínas que transportan el colesterol, son un factor de riesgo importante para las enfermedades del corazón. Muchos medicamentos para el colesterol reducen las LDL, algunas de ellas dirigidas a la proteína PCSK9.

Por lo general, el receptor de LDL en la superficie de las células hepáticas es responsable de la succión de lipoproteínas de baja densidad de la sangre. Pero después de ser 'torpedeado' por PCSK9, el receptor de LDL se introduce en las células y se descompone, lo que hace que el hígado sea menos capaz de controlar las LDL en el torrente sanguíneo.

"Tenemos terapias muy efectivas y seguras para reducir la función de PCSK9, pero son enfoques basados en anticuerpos y son muy caros. Tener una comprensión más completa de cómo funciona PCSK9 nos brinda nuevas oportunidades para desarrollar medicamentos que podrían ser más rentables", asegura uno de los responsables del estudio, John Chorba.

El investigador, que divide su tiempo entre el laboratorio y la clínica, trabajó con el estudiante de Medicina Adri Galván para comprender mejor la bioquímica de la interacción del receptor PCSK9/LDL. En un tubo de ensayo, las partículas de LDL bloquean la interacción entre el receptor de LDL y PCSK9. Cuando Chorba y Galván repitieron el experimento en células, los resultados mostraron que la relación es un poco más complicada. En las celdas, LDL no parece interrumpir la interacción tan efectivamente.

Casi al mismo tiempo que Chorba y Galvan intentaban determinar cuál podría ser el misterioso interactor, un grupo danés de la Universidad de Aarhus publicó su hallazgo de que los proteoglicanos de heparán sulfato, proteínas extracelulares con una cadena de azúcar particular unida, pueden ayudar a PCSK9 a alcanzar el receptor LDL.

Los investigadores confirmaron que en las células a partir de las cuales se había escindido esa cadena de azúcar, la interacción del receptor de LDL/PCSK9 en la superficie de las células podría ser interrumpida por la LDL, algo similar a lo que sucedió en un tubo de ensayo.

Esto los llevó a una pista sobre cómo podría funcionar una forma mutante de PCSK9 poco conocida. Se llama mutación S127R, porque cambia el aminoácido número 127 en PCSK9, la serina, en arginina. "S127R fue la mutación inicial descubierta en PCSK9 como causa de hipercolesterolemia familiar genética, pero la forma en que funcionó ha sido desconocida durante años", ha detallado Chorba.

El cambio en la secuencia de aminoácidos de S127R interrumpe la maduración de PCSK9. En teoría, este cambio reduciríaa el PCSK9 total, lo que disminuiría a su vez el LDL, y sería bueno para los portadores del gen. Pero en cambio, esta mutación aumenta los niveles de colesterol LDL, lo que pone a los pacientes en un riesgo elevado de enfermedad cardíaca.