Descubren una nueva vía en la inmunoterapia contra el cáncer

Las células inmunes que se infiltran en los tumores pueden desempeñar un papel más importante en el cáncer de lo que se pensaba anteriormente, según una investigación de la Universidad de California en San Diego (EEUU), que ha descubierto cómo operan las células inmunes en los tejidos que rodean los tumores de ratones, lo que sugiere un nuevo enfoque para las terapias contra el cáncer.

La mayoría de las terapias tradicionales contra el cáncer se dirigen a las células tumorales o matan indiscriminadamente cualquier célula que se divida rápidamente. Nuevos hallazgos indican que manipular los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria que se encuentra abundantemente en los tejidos que rodean un tumor, también podría ser una estrategia viable para tratar el cáncer.

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IRE1a es un regulador clave de la respuesta de la proteína desplegada

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El estudio, publicado en PLoS Biology, es el primero en descubrir el papel que desempeña una molécula llamada IRE1a para determinar si los macrófagos promueven la inflamación en los tejidos que rodean las células cancerosas, una región conocida como microambiente tumoral, y desechan la capacidad de otras células inmunes para combatir el cáncer. Se sabe que la inflamación promueve el crecimiento tumoral, lo que convierte a IRE1a en un objetivo atractivo para futuros estudios y desarrollo de fármacos.

"Hemos sabido que afecta la capacidad de una persona para combatir el cáncer cuando el microambiente tumoral no está regulado adecuadamente, cuando hay una mezcla de macrófagos proinflamatorios y antiinflamatorios. Lo que descubrimos aquí es cómo sucede eso y una forma potencial de revertirlo", ha señalado el autor principal Maurizio Zanetti, profesor de Medicina en la Facultad de Medicina de UC San Diego y jefe del Laboratorio de Inmunología en el Centro de Cáncer Moores de UC San Diego.

IRE1a es un regulador clave de la respuesta de la proteína desplegada, un proceso celular que utilizan las células de mamíferos para lidiar con el estrés. La vida en el microambiente tumoral es estresante para las células inmunes y cancerosas, donde pueden estar aisladas del oxígeno y los nutrientes. IRE1a y la respuesta de proteína desplegada a menudo pueden determinar si una célula sobrevive en estas condiciones.

IRE1A regula la activación de los macrófagos

En el nuevo estudio, Zanetti y su equipo muestran por primera vez que IRE1a y la respuesta de proteína desplegada también son responsables del mal funcionamiento de las células inmunes en el microambiente tumoral. Los investigadores encontraron que IRE1a regula la activación de los macrófagos, determinando si estas abundantes células inmunes secretan moléculas que aumentan la inflamación y al mismo tiempo producen señales que suprimen el sistema inmunitario. También descubrieron que IRE1a aumenta los niveles de PD-L1, una molécula que inhibe otras células inmunes.

Para corroborar sus hallazgos en ratones, Zanetti y su equipo buscaron patrones de IRE1a en datos genómicos disponibles en The Cancer Genome Atlas (TCGA), la base de datos de información genómica de los Institutos Nacionales de Salud de miles de tumores humanos. Descubrieron que en los cánceres de mama y cervicales humanos, la presencia de macrófagos IRE1a predice la presencia de PD-L1.

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Menos IRE1a podría significar menos PD-L1

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El papel recién descubierto de IRE1a en la regulación de PD-L1 es significativo porque la interacción entre PD-L1 en las células tumorales y su receptor en las células inmunes le dice al sistema inmunitario que deje las células tumorales en paz. Los inhibidores de punto de control, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer, tratan el cáncer al bloquear esa interacción y, por lo tanto, aumentar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. Otros estudios recientes han demostrado que la respuesta de una persona a la inmunoterapia anti-PD-L1 depende de la PD-L1 presente en sus macrófagos, no en sus células tumorales.

Lo que esto significa es que un medicamento terapéutico que inhibe a los macrófagos IRE1a podría funcionar indirectamente como un inhibidor del punto de control: menos IRE1a podría significar menos PD-L1, eliminando el freno y permitiendo que el sistema inmunitario de una persona ataque mejor las células tumorales en su propio.

Para probar este enfoque, el equipo diseñó ratones que carecen del gen IRE1a en sus macrófagos. Estos ratones deficientes en IRE1a sobrevivieron al melanoma mejor que los ratones de control. "La implicación para la terapia es que, en el futuro, podríamos ser capaces de inhibir localmente IRE1a para prevenir específicamente la mala regulación de los macrófagos que se infiltran en los tumores y así inclinar la balanza a favor del sistema inmune en lugar del tumor", concluye el investigador.