La combinación de 2 fármacos de Novartis da buenos resultados en melanoma

Novartis ha anunciado este viernes que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha adoptado una opinión positiva recomendando la aprobación de Tafinlar® (dabrafenib) en combinación con Mekinist® (trametinib) para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma en estadio III con mutación en BRAF V600, tras la extirpación completa. La recomendación del CHMP se basa en los hallazgos del estudio COMBI-AD, que se publicó en The New England Journal of Medicine (NEJM).        

Los pacientes diagnosticados con melanoma estadio III tienen un alto riesgo de recurrencia tras una extirpación quirúrgica. El estudio COMBI-AD halló una reducción estadísticamente significativa del 53% del riesgo de recurrencia o muerte en pacientes tratados con la combinación del inhibidor de BRAF y de MEK tras la extirpación quirúrgica comparado con placebo.

Con una estimación de 6000 cánceres de piel por melanoma con mutación BRAF en estadio III diagnosticados en Europa cada año, esta posible aprobación puede proporcionar a los pacientes de la UE la opción de una terapia dirigida de combinación que duplique la supervivencia libre de recaída frente a placebo.

“El melanoma es una enfermedad agresiva, muy recurrente y a menudo mortal. En el melanoma avanzado, hemos demostrado capacidad para reducir el riesgo de muerte o recurrencia más de la mitad”, anunció Liz Barrett, CEO de Novartis Oncología. “La opinión de hoy del CHMP nos acerca un paso más a reimaginar terapias en estadios tempranos para pacientes de toda Europa y nos anima a ofrecer mejores resultados a las personas que padecen melanoma”.

“Estos resultados de supervivencia libre de recaída no tienen precedentes”, explicó el investigador principal Axel Hauschild, MD, PhD, Profesor de dermatología, Hospital Universitario Schleswig-Holstein, en Kiel, Alemania. “La mejoría también demostrada en supervivencia global con Tafinlar® en combinación con Mekinist®, entre otras variables secundarias clave, son alentadoras para el tratamiento del melanoma con mutación en BRAF V600E/K en estadio III. Las opciones de tratamiento adyuvante son críticas para este grupo de pacientes con riesgo de recurrencia.”

El estudio COMBI-AD

El estudio COMBI-AD evaluó Tafinlar + Mekinist en pacientes con melanoma estadio III con mutación en BRAF V600E/K sin tratamiento anticancerígeno previo aleatorizados a las 12 semanas de una extirpación quirúrgica completa. Los pacientes recibieron la combinación de Tafinlar (150 mg BID) y Mekinist (2 mg QD) (n = 438) o los correspondientes placebos (n = 432). Tras una mediana de seguimiento de 2,8 años, el objetivo primario se cumplió, ya que la terapia de combinación redujo significativamente el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte un 53% frente al placebo (HR: 0,47 [IC 95%: 0,39-0,58]; mediana aún no alcanzada frente a 16,6 meses, respectivamente; p<0,001). El beneficio para la supervivencia libre de recaídas en el grupo de la combinación se observó en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo de estadio III A, B y C. La SLR estimada a uno, dos y tres años fue consistentemente mayor que con el placebo (un año: 88% vs 56%; dos años: 67% vs 44%; tres años: 58% vs 39%). El grupo del tratamiento de combinación también vio una mejora en un objetivo secundario clave de la supervivencia global (HR: 0,57 [IC 95%: 0,42-0,79] p=0,0006, que no superó el umbral del análisis provisional de p=0,000019 para adquirir significación estadística). Otros objetivos secundarios donde la combinación demostró un beneficio clínicamente significativo incluyen la supervivencia libre de metástasis distante (SLMD) (HR: 0,51 [IC 95%: 0,40-0,65]) y la ausencia de recaída (FFR) (HR: 0,47 [IC 95%: 0,39-0,57]).

Los acontecimientos adversos (AA) fueron consistentes con los de otros estudios con Tafinlar + Mekinist y no se notificaron nuevas señales de seguridad. De los pacientes tratados con la combinación, los AA notificados con mayor frecuencia fueron fiebre, cansancio, náuseas, cefalea, escalofríos, diarrea, vómitos, artralgia y erupción cutánea.

El Melanoma

Cada año se diagnostican unos 200.000 casos nuevos de melanoma (estadios 0-IV) en el mundo y alrededor de la mitad tienen mutaciones en BRAF. Las pruebas genéticas pueden determinar si un tumor tiene una mutación en BRAF3.

El melanoma se clasifica en función del alcance de las metástasis. En el melanoma en estadio III, los tumores se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales, presentando un mayor riesgo de recurrencia o metástasis4. Los pacientes que reciben tratamiento quirúrgico para el melanoma de estadio III pueden tener un alto riesgo de recurrencia porque las células de melanoma pueden permanecer en el organismo después de la cirugía; casi la mitad (44%) de los pacientes que recibieron placebo en el estudio COMBI-AD presentó una recurrencia de la enfermedad en el primer año. La terapia adyuvante es un tratamiento adicional que se administra tras la extirpación quirúrgica, y podría ser recomendable en pacientes con melanoma de alto riesgo para reducir el riesgo de reaparición del melanoma.

La combinación Tafinlar + Mekinist

En la UE, el uso combinado de Tafinlar + Mekinist ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con mutación en BRAF V600 en melanoma metastásico y cáncer de pulmón no microcítico (CPNCP) avanzado.

En EE. UU., Tafinlar en combinación con Mekinist ha sido aprobado para tratar a pacientes con mutación en BRAF V600E/K, detectado con un test aprobado por la FDA con melanoma inoperable o metastásico, como tratamiento adyuvante del melanoma, en cáncer de pulmón no microcítico metastásico (V600E sólo) y cáncer anaplásico de tiroides irresecable o metastásico.

Tafinlar y Mekinist también están indicados en más de 60 países de todo el mundo, incluyendo a EE. UU. y la UE, como agentes en monoterapia para tratar a pacientes con melanoma inoperable o metastásico con mutación en BRAF V600.

Las indicaciones pueden variar según el país y no todas las indicaciones están disponibles en todos los países. El perfil de seguridad y eficacia de la combinación de Tafinlar y Mekinist aún no se ha establecido fuera de las indicaciones aprobadas. Debido a la incertidumbre de los ensayos clínicos, no hay garantías de que Tafinlar y Mekinist estén disponibles comercialmente para indicaciones adicionales en cualquier lugar del mundo. 

Información de seguridad importante sobre la combinación de Tafinlar y Mekinist

La combinación de Tafinlar + Mekinist puede provocar efectos secundarios graves.Tafinlar en combinación con Mekinist se usa únicamente para el tratamiento de pacientes con un cambio (mutación) en el gen BRAF; por tanto, los médicos deben evaluar a los pacientes antes del tratamiento, ya que los pacientes sin mutación en BRAF y con mutación en RAS pueden estar en riesgo de aumentar la proliferación celular en presencia de un inhibidor de BRAF.

Los médicos deben también considerar otras opciones de tratamiento para sus pacientes si han sido tratados con un inhibidor de BRAF como único agente, ya que los escasos datos disponibles han demostrado que la eficacia de Tafinlar y Mekinist es menor en estos pacientes.

Cuando se usa Tafinlar en combinación con Mekinist, o cuando se administra Tafinlar como monoterapia puede provocar nuevos cánceres (tanto de piel como de otro tipo). Es preciso informar a los pacientes que deben informar a su médico de inmediato si detectan nuevas lesiones, cambios en las lesiones existentes en la piel o ante signos y síntomas de otras neoplasias.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede incrementar la incidencia y gravedad del sangrado y, en algunos casos, provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico para obtener atención médica inmediata si padecen dolor de cabeza, mareo o debilidad, si tosen sangre o coágulos, si vomitan sangre o su vómito tiene apariencia de "grano de café", hacen heces rojas o negras con aspecto de alquitrán o ante cualquier signo inusual de sangrado.

Tafinlar combinado con Mekinist, o cada fármaco por separado, puede provocar problemas oculares graves que pueden causar ceguera. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si detectan alguno de estos síntomas de problemas oculares: vista borrosa, pérdida de visión u otros cambios en la vista, ver puntos de colores o halos (bordes borrosos alrededor de los objetos) y dolor ocular, inflamación o enrojecimiento ocular.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Tafinlar solo, puede provocar fiebre, que podría ser grave. Durante la administración de Tafinlar en combinación con Mekinist se puede producir fiebre con mayor frecuencia o presentarse con mayor gravedad. En algunos casos, los escalofríos o temblores, pérdida elevada de líquidos (deshidratación), tensión arterial baja, mareo o problemas renales pueden aparecer con la fiebre. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico de inmediato si tienen fiebre que supere los 38,5ºC (101,3ºF) durante la administración de Tafinlar.

Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, puede afectar en cómo el corazón bombea la sangre. Es preciso comprobar la función cardíaca del paciente antes y durante el tratamiento. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si detectan alguno de los siguientes síntomas o síntomas de problemas cardíacos: sentir un martilleo o aceleración en el corazón, dificultad para respirar, tobillos y pies inflamados, o sensación de mareo.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Tafinlar solo, puede provocar una función renal anormal o una inflamación del riñón. La función renal anormal puede aparecer con mayor frecuencia en pacientes con fiebre o una pérdida de líquidos excesiva. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si tienen fiebre que supere los 38,5ºC (101,3ºF), una disminución de la cantidad de orina, cansancio, pérdida de apetito o malestar en la parte inferior del abdomen o la espalda. Tafinlar no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal (definida como creatinina >1,5 x LSN) por lo que se debe actuar con prudencia en estos casos.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar anomalías en la función hepática. El paciente puede sentir cansancio, pérdida de apetito, piel amarillenta, color oscuro de la orina o malestar en el abdomen. La anomalía en la función hepática se debe evaluar mediante pruebas sanguíneas en laboratorio. Los pacientes deben contactar con su médico si experimentan alguno de estos síntomas. La administración de Tafinlar o Mekinist se debe realizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada/severa.

Se han documentado aumentos de la presión arterial asociados a la administración de Mekinist en combinación con Tafinlar, o con Mekinist solo, en pacientes con o sin hipertensión previa. Es preciso informar a los pacientes en cómo monitorizar la presión arterial durante el tratamiento con Mekinist y controlar una posible hipertensión con la terapia habitual, según proceda.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar inflamación de los tejidos pulmonares. Los pacientes deben comunicar a su médico si experimentan nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas pulmonares o problemas respiratorios, como dificultad para respirar o tos.

Las erupciones son un efecto secundario común de Tafinlar combinado con Mekinist, o con Mekinist solo. Tafinlar en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, también puede provocar otras reacciones dérmicas. En algunos casos, dichas erupciones y otras reacciones cutáneas pueden ser graves y requerir tratamiento hospitalario. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar su médico si notan alguno de los siguientes síntomas: erupción cutánea molesta o persistente, acné, enrojecimiento, inflamación, descamación o sensibilidad en manos o pies y enrojecimiento cutáneo.

Tafinlar combinado con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar ruptura muscular, una afección denominada rabdomiolisis. Los pacientes que experimenten dolor muscular, sensibilidad, debilidad o inflamación muscular, deben contactar con su médico de inmediato.

Tafinlar en combinación con Mekinist, o Tafinlar solo, raramente puede causar una inflamación del páncreas (pancreatitis). Los pacientes deben ser explorados rápidamente en caso de experimentar dolor abdominal inexplicable y deben ser estrechamente monitorizados en caso de reiniciar la administración de Tafinlar después de un episodio anterior de pancreatitis.

Tafinlar, en combinación con Mekinist, o Mekinist solo, puede provocar la formación de coágulos en brazos o piernas que pueden desplazarse hasta los pulmones y pueden provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato si sufren alguno de los siguientes síntomas: dolor de pecho, falta de aliento de forma súbita o problemas para respirar, dolor en las piernas con o sin hinchazón, hinchazón de brazos o piernas, o brazos o piernas fríos o pálidos.

Mekinist en combinación con Tafinlar, o Mekinist solo, puede aumentar el riesgo de desarrollar orificios en el estómago o el intestino (perforación gastrointestinal). El tratamiento con Mekinist solo o en combinación con Tafinlar se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de perforación gastrointestinal, incluyendo el uso concomitante de medicaciones con un riesgo conocido de perforación gastrointestinal.

Tanto Tafinlar como Mekinist pueden causar daños en el feto cuando se administran a una mujer embarazada. Tafinlar también puede provocar la inefectividad de los anticonceptivos hormonales.

Los efectos secundarios más comunes de la combinación de Tafinlar y Mekinist son fiebre, náuseas, diarrea, cansancio, escalofríos, dolor de cabeza, vómitos, dolor en las articulaciones, hipertensión, erupciones y tos. La incidencia y gravedad de la fiebre aumentan cuando se utiliza Mekinist en combinación con Tafinlar.

Los pacientes deben informar a su médico de cualquier efecto secundario que les moleste o persista. Éstos no son todos los efectos secundarios posibles de la combinación de Tafinlar y Mekinist. Para más información, los pacientes deben consultar a su médico o farmacéutico.

Los pacientes deben tomar la combinación de Tafinlar y Mekinist siguiendo exactamente las instrucciones de su médico. Los pacientes no deben cambiar la dosis ni dejar de tomar la combinación de Tafinlar y Mekinist, a menos que su médico se lo indique. Mekinist sólo debe tomarse una vez al día (por la mañana o por la noche, al mismo tiempo que Tafinlar). La primera y segunda dosis de Tafinlar debe tomarse con un intervalo de unas 12 horas. Los pacientes deben tomar Tafinlar y Mekinist al menos 1 hora antes ó 2 horas después de comer. Si olvida tomar alguna dosis de Tafinlar, debe tomarla al menos 6 horas antes de la próxima dosis de Tafinlar. No abra, apriete ni rompa las cápsulas de Tafinlar. Si olvida tomar alguna dosis de Mekinist, debe tomarla al menos 12 horas antes de la próxima dosis de Mekinist.