Las células del melanoma se reconectan para resistir a los fármacos

Una investigación de la Universidad de Pensilvania y el Instituto Wistar (Estados Unidos) ha descubierto por qué los pacientes con melanoma metástasico sufren una recaída ante las nuevas terapias de combinación.

Según el trabajo, publicado en Nature, mientras este tipo de tratamiento bloquean la vía principal que las células cancerosas emplean para alimentar su crecimiento, estas llegan a evitar este bloqueo y, al igual que los vehículos en una ruta de desvío, hacen uso de caminos adicionales para continuar creciendo y extendiéndose.

En palabras del coator del estudio, Wei Guo ,"las células tumorales son inteligentes. Una vez que bloquean esta primera vía, entonces pueden activarse otras vías, lo que conduce a una enfermedad aún más agresiva". Estas vías paralelas, gobernadas por la familia de enzimas PAK, presentan nuevos objetivos atractivos para el tratamiento del melanoma.

Para su compañero Meenhard Herlyn, "nuestros hallazgos proporcionan una posible estrategia complementaria para contrarrestar la capacidad de las células de melanoma para volver a cablear sus redes de señalización. Cuando el cáncer es inteligente, tenemos que actuar incluso de manera más inteligente".

Alrededor de la mitad de todos los melanomas son atribuibles a una mutación en un gen llamado BRAF. Cuando se produce el proceso de transformación, una enzima que actúa en una cascada de señalización conocida como la vía MAPK/ERK, se vuelve hiperactiva y conduce a un mayor crecimiento celular, una característica distintiva del cáncer. En consecuencia, se han desarrollado fármacos para inhibir BRAF, las cuales han tenido un éxito modesto. Además, algunos enfermos no responden completamente y los que sí responden casi inevitablemente desarrollan resistencia.

Para reforzar los efectos de los inhibidores de BRAF, recientemente se desarrolló una nueva clase de fármacos para bloquear una enzima que actúa aguas abajo de BRAF/MEK. El emparejamiento del inhibidor BRAF con el inhibidor MEK ha dado a los pacientes con melanoma avanzado una de sus mejores opciones de tratamiento hasta la fecha. Pero, al igual que los inhibidores de BRAF, la eficacia ha sido transitoria.

Atacar una enzima, posible tratamiento

Hace algunos años, un equipo dirigido por Wei Guo encontró que el tratamiento con inhibidores de BRAF solo parecían reactivar ERK, que está aguas abajo de BRAF en la vía de MAPK. Pero en muchas líneas celulares y muestras de pacientes que desarrollaron resistencia a la terapia de combinación, los científicos observaron algo diferente; ERK no se reactivó y una vía paralela, gobernada por la enzima PAK, tenía más energía.

Según el científico, "encontramos que no sólo PAK estaba activado en muchos pacientes, sino también los objetivos de PAK". El tratamiento de células resistentes a la terapia de combinación con un inhibidor de PAK redujo su capacidad de crecimiento. Cuando los investigadores hicieron lo contrario, activar una proteína PAK en una línea celular de melanoma metastásico, encontraron que las células se volvieron aún más resistentes a los inhibidores de la vía MAPK: "Nuestro descubrimiento puede llevar a nuevos esfuerzos de desarrollo de fármacos para atacar PAKs".