El envejecimiento de la piel facilita la metástasis del melanoma

Los cambios en la estructura de la piel y el sistema linfático que ocurren con el proceso de envejecimiento natural crean condiciones permisivas para la metástasis del melanoma, según dos estudios del Instituto Wistar, en Filadelfia, Pensilvania, Estados Unidos, que se publicaron de forma consecutiva en 'Cancer Discovery'. Estos cambios son causados por la pérdida de la proteína Hapln1, que es parte de la matriz extracelular, durante el envejecimiento.

La edad avanzada es un factor de pronóstico negativo para el melanoma, asociado con una mayor frecuencia de desarrollo de metástasis a distancia incurable. La profesora Ashani Weeraratna, co-líder del Programa de Inmunología, Microambiente y Metástasis en Wistar, y su equipo se han centrado desde hace mucho tiempo en cómo el envejecimiento afecta al microambiente del melanoma, o el ecosistema del tumor que incluye células inmunes, fibroblastos, vasos sanguíneos y linfáticos, y moléculas de señalización, para comprender cómo los cambios relacionados con la edad contribuyen a la progresión del tumor y la resistencia a la terapia.

En estos nuevos estudios, el laboratorio de Weeraratna y colaboradores caracterizaron los cambios arquitectónicos que ocurren en la matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés) en la piel y alrededor de los vasos linfáticos, que promueven la propagación de células de melanoma a sitios distantes al influir en el tráfico de células tumorales e inmunes. También descubrieron un papel fundamental desempeñado por la proteína Hapln1 en los mecanismos moleculares subyacentes a estos cambios.

La red de fibras de la piel pierde la organización de 'tejido de cesto' con la edad

En un estudio, los investigadores se centraron en la ECM producida por fibroblastos en la capa dérmica de la piel y observaron cambios dramáticos en los niveles de expresión de muchas proteínas ECM, particularmente Hapln1. "Los mismos cambios estructurales que ocurren en nuestra piel con el envejecimiento y causan la aparición de arrugas también son responsables del mayor riesgo de metástasis en pacientes con melanoma de más edad", afirma Weeraratna, autora principal de ambos estudios.

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"Los cambios estructurales que causan las  arrugas son responsables del mayor riesgo de metástasis en pacientes con melanoma de más edad"

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"Con el avance de la edad, la red de fibras que sostiene nuestra piel pierde la organización de 'tejido de cesto' que es característica de la piel más joven y se vuelve más flexible. En un entorno de tumor, lo consideramos una barrera que ayuda a contener las células tumorales, inhibiendo su movilidad mientras se favorece la infiltración de células inmunitarias en la masa tumoral. En pacientes mayores, debido a la pérdida de Hapln1, esta barrera se vuelve menos eficiente", añade.

Al manipular los niveles de expresión de Hapln1 en modelos tridimensionales de reconstrucción de piel humana, Weeraratna y sus colaboradores demostraron que la pérdida de Hapln1 crea un microambiente permisivo que favorece el escape de células tumorales al tiempo que dificulta el tráfico de células inmunes antitumorales, particularmente las células T CD8 +. En consecuencia, la inyección de Hapln1 recombinante alrededor del tumor en modelos de ratón con melanoma redujo el tamaño y la capacidad metastásica del tumor.

En el segundo estudio, Weeraratna y sus colaboradores mostraron que la pérdida de integridad de los vasos linfáticos asociada a la edad permite que las células de melanoma escapen más fácilmente del sistema linfático y los ganglios linfáticos proximales para llegar a sitios distantes. Los resultados mostraron que este proceso también está vinculado con la pérdida de Hapln1, que genera un escenario similar al descrito en la piel: la degradación de la matriz extracelular en la que están incrustados los vasos linfáticos y la reducción del anclaje de las células endoteliales linfáticas a su soporte estructural, lo que resulta en una mayor permeabilidad.

Posibles terapias 

"Se sabe que las personas mayores con melanoma tienen una menor incidencia de metástasis linfática que los pacientes más jóvenes, aunque con tasas más altas de metástasis viscerales distantes -explica Weeraratna-. Nuestra observación de que los vasos linfáticos y los ganglios linfáticos más antiguos son menos eficientes como barrera para contener las células metastásicas puede ser la base de esa observación".

En este contexto, la inyección de Hapln1 recombinante en los ganglios linfáticos drenantes de ratones con melanoma envejecido aumentó las tasas de micrometástasis linfáticas y redujo la frecuencia de metástasis pulmonares, lo que sugiere que la contención de las células metastásicas en el sistema linfático local puede tener implicaciones terapéuticas junto con la resección quirúrgica de los ganglios linfáticos centinela.

Tomados en conjunto, los dos estudios respaldan un papel novedoso y fundamental de Hapln1 como un factor pronóstico para la supervivencia a largo plazo y una potencial nueva vía terapéutica.