Nuevos resultados positivos de Tremfya (Janssen) en artritis psoriásica

Janssen ha anunciado los primeros resultados de los estudios in vitro MODIF-Y, que respaldan una hipótesis que puede diferenciar el mecanismo de guselkumab, primer fármaco de su clase, frente al de risankizumab debido a que guselkumab tiene la capacidad de unirse a las células CD64 positivas (CD64+) además de la interleucina (IL-23), los cuales son componentes clave del sistema inmunitario y que participan en el desencadenamiento de las respuestas inflamatorias.

Estos hallazgos se han presentado en la reunión anual de la Society for Investigative Dermatology (SID), que se está celebrando del 18 al 21 de mayo de 2022 en Portland, Oregón, y muestran que guselkumab se une simultáneamente a CD64 a través de su región cristalizable (Fc) de fragmentos nativos y a IL-23 a través de su región de unión al antígeno, lo que sugiere el potencial para neutralizar la IL-23 justo en el sitio donde se secreta.1 Se realizarán más estudios in vitro e in vivo para generar evidencia adicional que respalde esta hipótesis.

Se sabe que la IL-23, una citocina secretada por macrófagos/monocitos activados y células dendríticas, es un factor desencadenante de enfermedades inflamatorias como la psoriasis en placas (PsO) y la artritis psoriásica (APs). CD64 es un receptor que se une a la región Fc de la inmunoglobulina G4 y se expresa en gran medida en la superficie de ciertas células inmunitarias que son los principales productores de IL-23.

“Los resultados iniciales de estos estudios muestran el posible mecanismo diferencial de guselkumab,” afirmó James G. Krueger, autor del estudio, catedrático del D. Martin Carter de Investigación Clínica y codirector del Centro de Ciencia Clínica y Traslacional de la Universidad Rockefeller de Nueva York. “Su capacidad para unirse a las células CD64+ podría situar físicamente a guselkumab justo en la superficie de estas principales células inmunitarias productoras de IL-23, que son factores clave de la inflamación en enfermedades como la psoriasis y la artritis psoriásica. Potencialmente, esto permitiría que guselkumab neutralice la IL-23 allí donde se produce e impedir que esta actúe en el microambiente tisular local”.

Los estudios MODIF-Y analizaron los mecanismos que posiblemente explican las diferencias de perfil terapéutico entre guselkumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano específico de la subunidad p19 de la IL-23 con una región Fc nativa, y risankizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-23 con mutación en la región Fc.

Neutralización local y diferenciada de la IL-23 en su lugar de origen

Los resultados de estos estudios muestran que guselkumab se diferencia de risankizumab por la capacidad que tiene para unirse, por la región Fc nativa a CD64, que se expresa en las células productoras de IL-23.1 Esto plantea la posibilidad de que guselkumab podría unirse a la IL-23 al tiempo que se sitúa en las células que la producen mediante su unión a CD64, neutralizando la IL-23 en su origen celular.1 Risankizumab muestra una unión insignificante a CD64 debido a su región Fc mutada. 

Los fagocitos mononucleares CD64+ constituyen la principal fuente de IL-23 en la piel con psoriasis, y la frecuencia elevada de monocitos CD64+ se correlaciona con marcadores de actividad de enfermedad articular en la artritis psoriásica activa.

Estos estudios también mostraron que guselkumab y risankizumab presentan una afinidad y potencia comparables para unirse a la IL-23 e inhibir la señalización mediada por esta.

Potencial del incremento de la concentración de guselkumab en tejidos inflamados

La unión a CD64 suscita la hipótesis de que la concentración de guselkumab podría enriquecerse en la interfaz intercelular entre las células productoras y sensibles a IL-23 dentro del tejido inflamado. Esto, a su vez, puede potenciar la capacidad de guselkumab para neutralizar a la IL-23 en el lugar donde se produce en las enfermedades inflamatorias.

Los resultados de estos estudios moleculares llegan tras las publicaciones anteriores de ensayos de fase 3 que muestran el perfil de eficacia y seguridad duradero a largo plazo de guselkumab sobre la base de cinco años de datos en psoriasis en placas y dos años de datos en artritis psoriásica.

“Esta capacidad de guselkumab de capturar IL-23 justo donde se produce, evitando la activación permanente de las células que responden a IL-23, puede ayudar a explicar su eficacia clínica duradera en la enfermedad de la psoriasis”, señaló el Dr. Dan Cua, vicepresidente director de la vía de la IL-23 en Janssen Research & Development, LLC. “Estos estudios moleculares también orientan la investigación actual y futura que impulsa nuestro conocimiento esencial de los mecanismos de la vía de la IL-23, los patrones de biodistribución y los resultados clínicos, mientras buscamos proporcionar a los pacientes tratamientos más eficaces y duraderos en diversas enfermedades inflamatorias”.

Se están llevando a cabo investigaciones in vivo sobre la biodistribución de guselkumab y su correlación con la eficacia en el tratamiento de pacientes con APs y enfermedad inflamatoria intestinal que incluye ensayos de fase 3 en curso en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Janssen continúa investigando las vías subyacentes a las enfermedades autoinmunes, centrados en mejorar la regulación del sistema inmunitario para crear nuevos tratamientos que puedan abordar con eficacia la causa raíz de la enfermedad.