"Esperamos que la terapia contra el cáncer HER2-Low llegue antes de verano"

Las mujeres con cáncer de mama metastásico pueden llegar a tener una buena calidad de vida con los tratamientos y cuidados adecuados. Así lo afirma Cristina Saura, jefa de la Unidad de Cáncer de Mama del Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d'Hebron, quien resalta la necesidad de agilizar el proceso de aprobación de fármacos para que el impase entre el visto bueno de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la financiación por parte del Sistema Nacional de Salud (SNS) no sea tan dilatado. 

Entre sus deseos se encuentra la "pronta" aprobación de trastuzumab deruxtecan, de Daiichi Sankyo y Astrazeneca, para pacientes con cáncer de mama metastásico con baja expresión de HER2 (HER2-Low), algo que podría ocurrir para antes de verano y supondría "una nueva oportunidad de tratamiento para estas pacientes". Y es que Europa ya avaló este medicamento tras conocerse los resultados del estudio Destiny-Breast04, en los que el anticuerpo conjugado redujo el riesgo de progresión o muerte en un 49 por ciento.

Se habla del cáncer de mama metastásico como uno de los grandes retos para la ciencia. Por ponernos en contexto, ¿qué impacto tiene en España? ¿En qué grado los cánceres de mama presentan metástasis?

En España, por suerte, tenemos un programa de detección precoz de cáncer de mama con mamografías, que se empiezan a hacer a los 50 años. El porcentaje de detección de cánceres de mama, siendo ya metastásicos, es inferior al 5 por ciento. Es cierto que la pandemia tuvo un gran impacto, y aunque no se han publicado datos a nivel estatal, nosotros sabemos que este porcentaje llegó a duplicarse durante los años de la crisis sanitaria. El diagnóstico precoz tiene un claro impacto en la detección precoz del cáncer de mama y en la posibilidad de curarlo. 

El hecho de que un cáncer de mama presente metástasis, ¿qué implicaciones tiene para el tratamiento o abordaje de la enfermedad? ¿Qué tipo de manifestaciones clínicas pueden surgir?

Las manifestaciones clínicas pueden ser múltiples, es decir, nosotros hablamos de metástasis cuando las células del tumor de la mama se van a otros órganos del cuerpo como el hígado, el pulmón, el hueso o la cabeza. Depende de a dónde vayan esas células, los síntomas pueden ser diferentes. Por ejemplo, en el pulmón pueden manifestarte con tos o ahogo, en la cabeza mediante cefaleas o crisis comiciales, y en el hígado se puede manifestar a través de analíticas. 

Lo más importante es a nivel de pronóstico de la paciente. Cuando nosotros hablamos de un tumor localizado en la mama y en la axila, el objetivo del tratamiento es curativo. Cuando hablamos de metástasis, habitualmente, hemos perdido esa opción de curar y el objetivo del tratamiento va a ser paliativo. Eso no significa que la paciente vaya a morir en poco tiempo, hoy en día tenemos pacientes con cáncer de mama metastásico que viven muchos años y tienen buena calidad de vida. Pero es cierto que el objetivo del tratamiento es crónico para controlar la enfermedad y sus síntomas. 


Existen tres subtipos moleculares de cáncer de mama. Cuando una paciente llega a la consulta, ¿qué implica la aparición o no de estos receptores (estrógenos, progesterona y factor del crecimiento epidérmico humano 2) a la hora de adecuar un tratamiento?

A día de hoy, en 2024, ninguna mujer debería tratarse de un cáncer de mama sin disponer de estos tres biomarcadores, que son claves para definir el tratamiento que va a recibir esta mujer. Los receptores de estrógeno , la progesterona y el HER2. Con esta información, la expresión o no de estos receptores, nosotros definimos diferentes subtipos para tratar a las pacientes: los tumores nominales, que son aquellos que expresan los receptores hormonales; los tumores HER2 positivos, independientemente de si el receptor es positivo o negativo porque lo que guía el crecimiento de estos tumores es la expresión HER2; y el tumor triple negativo, que no expresa ninguno de los tres receptores. 

En base a esta información, la paciente tendrá un pronóstico distinto y unas opciones de tratamiento muy diferentes según el tipo de tumor. Por ejemplo, a día de hoy, los tumores triples negativos se benefician, en algunos casos, de recibir inmunoterapia asociada a quimioterapia. Por su parte, en los tumores nominales no disponemos solo de quimioterapia para abordarlos, sino que hay una parte del tratamiento muy importante que se basa en tratamientos endocrinos combinados con terapias dirigidas. Y en los tumores HER2 positivos, además de la quimioterapia, es clave utilizar fármacos específicos dirigidos contra HER2.

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"La paciente con cáncer de mama tendrá un pronóstico distinto y unas opciones de tratamiento muy diferentes según el tipo de tumor"

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¿Cómo se puede identificar correctamente estos receptores?

En todos los Departamentos de Anatomía Patológica ya tienen las técnicas implementadas para hacerlo. Los receptores de estrógenos y progesterona se identifican con inmunohistoquímica y el HER2, inicialmente, también. Para algunos casos esta información ya es suficiente y, para otros que son dudosos donde la inmunohistoquímica demuestra una expresión de dos cruces, hay que complementar esta información para acabar de definir el estatus de HER2 como positivo o negativo con un fish, una técnica de expresión del gen. 

Aproximadamente la mitad de todos los cánceres de mama presentan niveles bajos de expresión de HER2. ¿Qué significa esta situación y qué opciones hay de tratamiento?

Durante más de 20 años hemos estando clasificando los tumores, en cuanto al biomarcador de HER2, como positivos o negativos. Hasta ahora solo disponíamos de tratamientos específicos para las pacientes HER2 positivas, aquellas que cuando hacemos la inmunohistoquímica tienen una expresión de tres cruces, o de dos cruces con inmunohistoquímica y un fish positivo. 

Hemos conocido los resultados de un estudio clínico, el Destiny-Breast04, que testaba un fármaco llamado trastuzumab deruxtecan, para pacientes que hemos llamado HER2-Low, aquellas que tienen cierta expresión de HER2 pero no son HER2 positivo. Esto es, las que tienen una inmunohistoquímica con una o dos cruces pero un fish negativo. En base a estos resultados del estudio clínico apareció una nueva oportunidad de tratamiento para estas pacientes.

Desde ese momento, hemos empezado a definir esa clasificación en la clínica y esperamos pronto tener el reembolso de este fármaco para ofrecérselo a las pacientes, porque a día de hoy conocemos los resultados del estudio y la eficacia del tratamiento; y la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) ha aprobado el uso del medicamento, pero en España todavía estamos a la espera de tener financiación por el Sistema Nacional de Salud (SNS). 

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"En base a los resultados del estudio clínico Destiny-Breast 04 apareció una nueva oportunidad de tratamiento para pacientes con cáncer de mama"

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Es importante saber que, cuando que se conocen los resultados de un estudio, el laboratorio tiene que ir a las agencias reguladoras (FDA en EEUU y EMA en Europa) para pedir la aprobación de ese fármaco en la indicación en la que se ha realizado el estudio. El primer paso, en nuestro caso, es que la EMA apruebe el fármaco. En la agencia solo se evalúan la eficacia y la toxicidad del fármaco, no se entra en datos económicos porque es una competencia transferida a cada uno de los estados miembro. Después de que la EMA dé la aprobación a un fármaco, es el laboratorio el que tiene que solicitar en cada país la financiación del medicamento. Aquí es donde puede producirse el primer retraso: desde que la EMA pide la aprobación del fármaco hasta que el laboratorio solicita empezar a negociar el precio. Los últimos datos que tenemos, a nivel español, es que pasan 140 días desde que la EMA da la aprobación hasta que el laboratorio presenta una petición formal para la financiación de esa indicación.

A partir de ahí empieza un proceso de negociación para llegar a un acuerdo sobre el precio del fármaco para esa indicación, es decir, puede pasar que un fármaco esté aprobado en un país pero llegue una nueva indicación. Eso significa que se va a negociar el precio del fármaco pero no solo para la nueva indicación, sino para todas las indicaciones de ese fármaco. Por lo tanto, ahí empieza un proceso de negociación entre el laboratorio farmacéutico y el SNS para llegar a un acuerdo económico que satisfaga a todas las partes. A día de hoy este proceso es largo y, muchas veces, se presentan hasta cinco ofertas necesarias antes de lograr el acuerdo. A partir de ahí es cuando lo podemos empezar a utilizar. A día de hoy, tardamos unos 14 meses desde que tenemos la aprobación de la EMA hasta que un fármaco o nueva indicación está aprobada en nuestro país. Ese tiempo es complejo de gestionar tanto para los médicos como para los pacientes. 


En este sentido, ¿en qué situación podríamos decir que se encuentra la investigación en fármacos contra el cáncer de mama metastásico en Europa?

En la investigación oncológica, en los últimos años, se han aprobado muchísimos fármacos. Desde la creación de la EMA en el 1995, se han aprobado 170 fármacos oncológicos que han mejorado el pronóstico de las pacientes, que viene dado por una detección precoz de los tumores y mejores tratamientos. 

En España, por ejemplo, el gasto sanitario es muy elevado, corresponde casi al 8 por ciento de nuesto Producto Interior Bruto (PIB). Y casi el 25 por ciento de este gasto farmacuético está dedicado a tratamientos antineoplásicos. Así que la realidad es que en Europa se aprueban muchos fármacos nuevos y se invierte mucho dinero en el tratamiento de estas pacientes, pero es cierto que, cada vez más, la innovación está llegando al campo de la Oncología, los nuevos medicamentos son caros y todo el proceso de negociación es complejo. Aún así, revisando la financiación de nuevos fármacos en España, en el 2021 se aprobaron el 71 por ciento de las pticiones que llegaron, esto es, la mayor parte se acaban financiando, el problema es el tiempo que pasa en este proceso. 

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"La innovación está llegando al campo de la Oncología, los nuevos medicamentos son caros y todo el proceso de negociación es complejo"

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¿Cuales son las últimas investigaciones o ensayos que se están llevando a cabo en Europa en el marco del cáncer de mama metastásico? ¿Para qué indicaciones están dirigidas?

Para todas. A día de hoy tenemos fármacos que están en vías de aprobación tanto para cáncer de mama precoz como avanzado y todos los subtipos comentados antes. Afortunadamente, en España gozamos de muy buena salud en cuanto atraer ensayos clínicos y participar en la investigación de los estudios que llevan a la aprobación o demuestran la eficacia de estos fármacos.

También es cierto que en España nos cuesta más conseguir que estos fármacos que funcionan y pueden beneficiar a las pacientes se acaben financiando por el SNS. Es verdad que el sistema financia, aunque sea tarde, casi todos los tratamientos, algo que no pasa en otros países. En Alemania, por ejemplo, los aprueban una vez la EMA los ha avalado, pero muchas veces retiran indicaciones. Cada país tiene un proceso diferente.


¿Cuándo se prevé que llegue a España la última innovación terapéutica y qué va a suponer para los profesionales de Oncología?

Nosotros estamos siempre pendientes de alguna aprobación. En ese limbo entre que conocemos que un fármaco es eficaz y se financia por el SNS, a veces conseguimos poder administrar estos fármacos mediante situaciones especiales, que varían entre comunidades autónomas y en hospitales. Se consiguen aprobaciones de uso compasivo valorando caso a caso de las pacientes. Nuestro deseo es que los fármacos sean aprobados para todas las pacientes en las que se ha demostrado su eficacia y que la toxicidad es aceptable, porque es la mejor situación y evita inequidades entre centros y CCAA. La mejor solución sería acelerar el proceso de aprobación, habría que optimizar tiempos. 

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"En España nos cuesta más conseguir que estos fármacos que funcionan y pueden beneficiar a las pacientes se acaben financiando por el SNS"

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¿Estas innovaciones terapéuticas pueden ser utilizadas también para el tratamiento de pacientes con otros tipos de tumores?

Sí, por ejemplo en el fármaco trastuzumab deruxtecan, su indicación no solo está centrada en cáncer de mama, sino que también se ha aprobado en cáncer de pulmón para algunos pacientes en concreto y se está probando en otros tumores como los digestivos. Pero las indicaciones siempre son específicas de la enfermedad y contexto concretos. Por ejemplo, trastuzumab deruxtecan está financiado por el SNS para HER2 positivas pero no para pacientes HER2-Low, que esperemos que sea pronto. 

¿Hay una fecha aproximada para ello?

No, esperamos que ocurra antes del verano, pero escapa a nuestra capacidad. 

Dado que no hay un tratamiento para curar la enfermedad como tal, en estos momentos el foco se pone sobre el diagnóstico precoz. ¿España dispone de un buen sistema de detección del cáncer de mama?

Sabemos que invertir, ya no en diagnóstico precoz, sino antes, en prevención y hábitos de vida saludables, ayuda a prevenir el cáncer, pero es difícil de medir, casi imposible. Lo que podemos hacer es un diagnóstico precoz, porque sabemos que cuanto antes se detecta un tumor, más opciones hay de curarlo.

En España tenemos implantado a nivel nacional un programa de diagnóstico precoz que consiste en hacer mamogragías a mujeres de 50 a 59 años cada dos años, reciben una carta en su casa con la cita. Sin embargo, al menos con los datos que tenemos en Cataluña, no todas acuden a esa cita y ese porcentaje es inferior al 70 por ciento. Algunas no acuden porque se realizan las mamografías a través de mutuas privadas, pero no todas acuden a las pruebas.

También se está trabajando en otras herramienta para hacer un diagnóstico precoz mejor, ajustando las pruebas a las pacientes, porque hay mujeres que necesitarían menos mamografías y otras que las necesitarían cada año. Se están personalizando los programas de cribados. Por ejemplo nosotras estamos desarrollando un test para hacer detección precoz de cáncer de mama en el posparto mediante el análisis la leche materna. 

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"Cuanto antes se detecta un tumor, más opciones hay de curarlo"

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¿Puede la paciente tener una buena calidad de vida con una enfermedad cronificada como esta?

Sí, por supuesto. Nosotras tenemos pacientes que han sido diagnosticadas cuando ya tenían metástasis o la enfermedad ha vuelto en forma de metástasis. Pero a día de hoy tenemos muchos tratamientos que les permiten tener una buena calidad de vida. Tienen que venir a visitas y pruebas, y algunas pueden tener efectos secundarios molestos, pero hemos conseguido que un grupo grande de mujeres puedan vivir años y con una buena calidad de vida, al menos al principio.