Nuevo hito de la fagoterapia frente a bacterias resistentes a antibióticos

Erradicar una bacteria resistente a todos los antibióticos a través de la combinación del tratamiento farmacológico con el uso de fagos (virus que infectan bacterias). Esta es la fórmula experimental que ha logrado salvar la vida de Karen Northshield, una mujer de 30 años que sufrió un politraumatismo durante el atentado suicida en el aeropuerto de Bruselas en 2016. Todo un hito médico basado en la fagoterapia, un tipo de tratamiento que, según asegura a Redacción Médica Bruno González Zorn, asesor de la Organización Mundial de la Salud contra la resistencia a los antibióticos en seres humanos, está mostrando "mucha eficacia clínica" y apunta a normalizarse su uso ante el auge de bacterias panresistentes a los antibióticos. 

Seis años después del accidente los profesionales sanitarios implicados en el proceso de recuperación han llevado a cabo un relato científico en Nature Communications sobre un proceso que inicialmente mostró no tener cura por la resistencia a los antibióticos, pero que finalmente con la ayuda de los fagos ha tenido un feliz desenlace. 

“Tres años después del tratamiento combinado fago-antibiótico, la paciente ha recuperado la deambulación y la movilidad, generalmente con la ayuda de muletas, y participa en eventos deportivos como el ciclismo”, reza el informe.

¿Cómo fue el tratamiento inicial de Karen?

Tras la explosión de la bomba, Northshiel fue ingresada en la unidad de cuidados intensivos del Hospital Erasmo. Al llegar, sufrió una parada cardíaca causada por un shock hemorrágico debido a la pérdida abundante de sangre por las heridas por explosión en el flanco izquierdo del muslo. Después de una “agresiva intervención multidisciplinaria”, que incluyó reanimación, amputación parcial del hueso ilíaco y fijación externa de un fémur roto, los médicos consiguieron estabilizarla.

Entonces parecía que ya había superado lo peor, pero a los cuatro días comenzó la verdadera tortura que Northshield ha tenido que soportar durante tres años. Una bacteria de la especie Klebsiella pneumoniae había infectado su muslo izquierdo y no respondía al tratamiento con ninguno de los antibióticos existentes.

La bacteria que había infectado a esta paciente forma parte de ESKAPE, el grupo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con las seis especies de microbios resistentes a antibióticos más peligrosas. Estos microorganismos suponen una de las principales amenazas para la salud global. La OMS calcula que estas infecciones que se ceban en pacientes hospitalizados matarán a 10 millones de personas al año en 2050 y en España se calcula que anualmente suponen más muertes que las provocadas por los accidentes de tráfico.

¿Qué antibióticos no causaron efecto en el tratamiento fago-antibiótico?

Inicialmente, los médicos aplicaron un tratamiento antibiótico con amoxicilina/clavulanato y posteriormente siguieron con piperacilina/tazobactam. Gracias a la información aportada por el cultivo bacteriano de las biopsias quirúrgicas, los médicos hallaron una flora polimicrobiana compuesta por Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae y Klebsiella pneumoniae. “Este fue el punto de partida de una terapia con poliantibióticos de amplio espectro, a dosis altas y a largo plazo, guiada por la monitorización terapéutica del fármaco”, detallan los sanitarios. 

Sin embargo, este tratamiento provocó eventos adversos que dieron lugar a la suspensión prematura de ciertos antibióticos y, además, este no logró curar la fractura, lo que se tradujo en un retraso en la cicatrización de la herida y una ausencia total de consolidación del fémur. Al final, tras cuatro meses de terapia antibiótica intensiva los médicos decidieron suspender el tratamiento y monitorizar estrechamente a la paciente.

Fue entonces cuando el equipo médico decidió recurrir al tratamiento experimental de fagos, una de las alternativas a la resistencia a antibióticos. “Los fagos funcionan muy bien, inyectas un poco a un paciente y cada vez que llegan a una bacteria se reproducen, es decir, cuantas más bacterias encuentran más virus generan. En Europa están permitidos como tratamiento compasivo, pero no rutinario. El motivo es que los fagos pueden modificar su ADN con el tiempo y esto da miedo a las agencias reguladoras. Sus consecuencias si mutan son impredecibles”, explica Bruno González Zorn, asesor de la OMS contra la resistencia a los antibióticos en seres humanos.

¿Cómo funciona el uso de fagos?

Lo primero es buscar los mejores virus contra esta bacteria, algo que no es sencillo, pues los fagos son la entidad biológica más numerosa de la Tierra. Para ello, el equipo médico analizó el genoma de la bacteria que infectaba a Nosthshield y se envió al mayor banco de fagos del mundo, que se encuentra en Georgia y que encontró al fago adecuado en una muestra procedente de aguas residuales de 2012 de la región tailandesa de Tbilisi.

“Allí llegan bacterias de pacientes del mundo entero para desarrollar fagos personalizados que son muy específicos en cuanto bacterias y clones. En este caso ha habido que diseñar un fago específico de la bacteria que estaba infectando a esta chica. Se aisló la bacteria y se ha llevado a Georgia, se ha enfrentado a todos los distintos fagos que tenían allí y se ha detectado el más eficaz contra la Klebsiella pneumoniae que pertenece al tipo de secuencia ST893, que está presente en la India e Irán”, detalla González Zorn.

Según explica el especialista, la clave es que se ha “entrenado” ese fago de laboratorio para que sea más efectivo que el fago natural que actúa contra esa bacteria específica. “Se hacen varios pases de fagos contra la bacteria y rescatas el más efectivo de todos”, explica el asesor de la OMS.

¿Cómo de eficaz ha sido el tratamiento de fagos?

Una vez seleccionado el fago este se aplica en la superficie del paciente. “Se multiplica dentro de las bacterias que se va encontrando y las revienta. Inocula su ADN desde dentro y utiliza su maquinaría para multiplicarse dentro de ella y así va lisando la bacteria”, detalla González Zorn.

Un trabajo que facilita que los antibióticos hagan su efecto. “Atacar por dos vías es lo más efectivo, ya que los fagos al lisar las bacterias ayudan a resolver el biofilm y al final el antibiótico tiene más acceso”, explica el asesor de la OMS.

De esta manera la terapia combinada de fagos y antibióticos logró eliminar la infección por completo, según detalla el equipo médico en Nature. “La terapia de rescate que consiste en un fago preadaptado junto con meropenem y colistina, seguida de ceftazidima/avibactam da como resultado una mejoría clínica, microbiológica y radiológica de las heridas y el estado general del paciente. Proporcionamos pruebas de que la combinación de fago y antibiótico es muy eficaz contra la cepa de K. pneumoniae del paciente in vitro, tanto en suspensiones como en biopelículas”, concluyen los médicos.

¿Es un avance en la lucha contra la resistencia a los antibióticos?

Este caso no es el primero que surge a nivel mundial. En 2019 un paciente de 15 años con fibrosis quística e infección diseminada por Mycobacterium abscessus fue tratado con un cóctel de tres fagos después de un trasplante de pulmón bilateral y tras no tener otra alternativa. El tratamiento con fagos intravenosos fue bien tolerado y se asoció con una mejora clínica objetiva, incluido el cierre de la herida del esternón, una mejor función hepática y una resolución sustancial de los nódulos cutáneos infectados.

Sin embargo, el caso de Northshield puede suponer una normalización de la fagoterapia. “Es una evidencia más de que la fagoterapia podía ser utilizada de forma más extensa. Hay muchas terapias que solo se usan cuando no hay más remedio. Como cada vez tenemos más bacterias panresistentes y se está viendo que la fagoterapia es eficaz veremos más más casos en el futuro”, augura González Zorn, quien cree que nos tenemos que ir acostumbrando a ver este tipo de infecciones de una forma más habitual.