Menos dendritas por neurona, más síntomas psiquiátricos

Nuevas evidencias han relacionado un menor número de ramificaciones en las neuronas –las dendritas– con mayor probabilidad de enfermedad psiquiátrica. Una anomalía que, además, se ha vinculado a un gen, lo que sugiere la posibilidad de que el desarrollo del cerebro sea clave para condicionar esta clase de patología.

La investigación que ha dado pie a estas hipótesis ha sido dirigida por científicos de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos), y ha revelado que, en efecto, las mutaciones en un gen relacionado con el desarrollo del cerebro, el Dixdc1, predisponen a las personas a múltiples formas de enfermedad psiquiátrica, cambiando la manera en la que se comunican las células cerebrales.

El nuevo estudio, que se publica en Molecular Psychiatry, ha combinado el análisis genético de más de 9.000 pacientes psiquiátricos humanos con imágenes del cerebro, electrofisiología y experimentos farmacológicos en ratones mutantes.

Como resultado, los autores sugieren que las mutaciones en el gen Dixdc1 actúan como factor de riesgo general para la enfermedad psiquiátrica al interferir con la forma en la que el cerebro regula las conexiones entre neuronas.

El nuevo hallazgo se corresponde con la última evidencia que apoya un modelo de Medicina de precisión en la enfermedad psiquiátrica, en concreto el que hace referencia a que las interrupciones de ciertos genes durante el desarrollo cerebral contribuyen al riesgo de una persona de padecer múltiples trastornos psiquiátricos.

Vía de emisión de señales ‘WNT’

Desde mediados de la década de 1990, Cheyette se ha interesado en el papel de la señalización de WNT –una vía molecular implicada en el desarrollo temprano del cerebro y el cableado más refinado posterior– en la génesis de los trastornos psiquiátricos.

En ese momento –ha recordado–, la mayoría de los psiquiatras creía que los trastornos psiquiátricos eran causados por desequilibrios en los niveles de neurotransmisores en el cerebro. Ahora, la evidencia creciente ha apuntado a la señalización defectuosa de WNT como un motor clave de las múltiples enfermedades psiquiátricas.

Interacción con otros genes causantes de enfermedad

En su nuevo trabajo, Cheyette y su equipo examinaron el gen Dixdc1, una pieza clave de la vía de señalización WNT que está activo en los tejidos del cerebro e interactúa con DISC1, un gen implicado en la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar y trastornos del espectro autista.

A partir de varias líneas diferentes de pruebas experimentales, se sospecha que las mutaciones del Dixdc1predisponen a las personas a múltiples trastornos psiquiátricos mediante la alteración de la señalización de WNT en el cerebro.
Un análisis de datos genómicos de 6.000 pacientes con trastornos del espectro autista, 1.000 pacientes con trastorno bipolar y 2.500 pacientes con esquizofrenia realizado por el autor Pierre-Marie Martin, investigador posdoctoral en el laboratorio de Cheyette, ha revelado que existen mutaciones perjudiciales, en la principal forma neuronal del Dixdc1, más frecuentes en pacientes psiquiátricos en los controles sanos.

Ratones sin copia funcional del Dixdc1

Para entender cómo las mutaciones en Dixdc1 ponen en riesgo la función normal del cerebro, los investigadores se centraron en ratones mutantes que carecían de una copia funcional del gen.

Mediante el uso de neuronas individuales en platos de neuronas cultivadas y en secciones de cerebro, los científicos revelaron que las neuronas de los ratones mutantes tenían disminuido el número de espinas dendríticas, una parte importante de las sinapsis que las neuronas emplean para comunicarse unas con otras.

Los experimentos bioquímicos en el laboratorio de Cheyette revelaron que las mutaciones Dixdc1 deterioró la señalización WNT en las neuronas de los ratones afectados.

Al dar a los animales inyecciones de sales de litio (que imita la señalización de WNT) los investigadores lograron restaurar la sinopsis normal y numerosas espinas y mejorar algunos de los comportamientos anormales similares a los psiquiátricos más significativos en estos ratones.

“Ése es el hallazgo clave –asegura Cheyette–. Esto sugiere que el litio podría tener su efecto terapéutico –bien conocido– en pacientes con trastorno bipolar mediante el cambio de la estabilidad de las espinas en el cerebro”. A su juicio, esto es parte de la evidencia más fuerte hasta la fecha de que la señalización WNT podría desempeñar un papel clave en el impulso de la enfermedad psiquiátrica y que funciona a través de cambios en la comunicación sináptica entre neuronas.