"La quimioterapia es ineficaz contra el cáncer de hígado"

El cáncer de hígado no genera tanta atención mediática ni tanta solidaridad social como el de mama o pulmón pero es la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo y, detectado en estadios avanzados, tenía pocas opciones de tratamiento.

A su variante más letal está dedicado Josep Maria Llovet (Barcelona, 1962). Tiene un pie en la Ciudad Condal y otro en Nueva York: es director del grupo de investigación en Oncología Traslacional del Idibaps (asociado al Hospital Clínic de Barcelona) y del Liver Cancer Program del hospital Mount Sinai.

Junto a otros investigadores, acaba de publicar en una de las revistas médicas más prestigiosas, The Lancet, un estudio donde demuestra que ramucirumab es eficaz en el tipo más agresivo de cáncer de hígado: el carcinoma hepatocelular. Reconoce y ataca una molécula que se sobreexpresa en las células de los tumores más virulentos, la alfafetoproteína, alargando la supervivencia de unos pacientes que hasta tiempos muy recientes no tenían otras alternativas terapéuticas.

¿Qué pacientes se pueden beneficiar del fármaco?

En hepatocarcinoma avanzado, el 40 por ciento de los pacientes expresan este marcador. No había ningún tratamiento hasta 2007: Entonces se demostró que sorafenib era efectivo, pero hemos pasado otros 11 años tratando pacientes en segunda línea sin ninguna eficacia.

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"En pacientes con cirrosis, la radioterapia era muchas veces letal"

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Durante los últimos dos años han aparecido regorafenib y cabozantinib, pero ramucirumab tiene diferencias con ambos. La primera es que solo funciona en pacientes con tumores muy agresivos, en los que la supervivencia era muy pobre: de cinco meses aumenta a ocho.

La segunda virtud es que es un anticuerpo monoclonal muy selectivo. Como consecuencia, los efectos adversos son bastante limitados: básicamente, hipertensión.

¿Qué tipo de efectos adversos tienen los otros medicamentos?

Más allá de la hipertensión, tienen alteraciones de eritema palmoplantar, como las ampollas. Aparece en un 10-15 por ciento de pacientes, que también tienen rash, fatiga, etc.

La alfafetoproteína¿la detectarán los médicos al momento del diagnóstico?

Hay un 30-40 por ciento de pacientes que se diagnostican en fases iniciales y estos reciben tratamientos con intención curativa: resección, trasplante o ablación. El marcador de alfafetoproteína es útil para indicar mal pronóstico, pero en estos casos no estaría aceptado dar ramucirumab porque aún se puede intentar curar el tumor.

Es verdad que, cuando es pequeño y tiene este marcador pronóstico, generalmente recidiva después de la resección o es resistentes a la ablación. Cuando el paciente pase a estadios más avanzados, estaría indicado su uso.

El carcinoma hepatocelular es la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo. Siendo tan devastador, ¿por qué tenía hasta ahora tan pocas opciones de tratamiento farmacológico?

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[En cinco años] "vamos a tratar este tumor con combinaciones que siempre incluyen la inmunoterapia"

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Esto es debido a que, digamos, en los últimos 40 años, los dos tratamientos principales para el cáncer eran la quimioterapia y la radioterapia. La quimioterapia se ha mostrado ineficaz para el cáncer de hígado.

En la radioterapia, el problema es que el cáncer primario hepático aparece por la cirrosis. Cuando la radioterapia se aplicaba sobre el tumor, al principio no era muy selectiva, radiaba también el área alrededor del mismo y producía una hepatitis radiológica. Esto, en pacientes con cirrosis, era muchas veces letal.

¿Se están investigando inmunoterapias y otros tratamientos avanzados?

El cáncer hepático, desde el punto de vista del manejo sistémico, ha tenido tres fases. La primera ha sido desde la aprobación de sorafenib hasta la aparición de otras drogas. Esta ha sido la segunda fase en la que hay drogas que son monoterapias. La tercera fase, que es lo que va a pasar en los próximos cinco años, es que vamos a tratar este tumor con combinaciones de terapias. Y las combinaciones siempre incluyen la inmunoterapia.

La gente asocia la cirrosis, principal causa del cáncer hepático, al alcoholismo. ¿Esto ha perjudicado la concienciación social respecto a otros cánceres?

Hay poca concienciación. ¿Sabes qué pasa? El cáncer hepático tiene una distribución geográfica muy peculiar. Hay 850.000 nuevos cánceres de hígado en el mundo cada año, pero en Occidente se conoce mucho menos. La incidencia en China, Mongolia, Japón, etc. es altísima: unos 20-40 casos por cada 100.000 habitantes. En España hay unos 10.

El alcohol es un factor importante pero la causa número uno sigue siendo, en nuestro país y en Europa, la hepatitis C. En el mundo la primera causa es la hepatitis B, para ésta hay vacuna y en Europa casi ha eliminado la infección. Pero en China sigue teniendo el virus el 8-10% de la población. En cuanto al virus C, los nuevos tratamientos lo han conseguido eliminar casi totalmente y el impacto que tendrá sobre el cáncer de hígado en 10-15 años será muy importante.

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"Aún es temprano para que la hepatitis C desaparezca como causa del cáncer de hígado"

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Las dos causas que se mantienen, o incluso aumentan, son el alcohol y la hepatitis no alcohólica relacionada con la obesidad, el sobrepeso y la diabetes. Sí que es verdad que puede haber algo de estigmatización: En EEUU, la infección por hepatitis B y C está muy relacionada con el consumo de drogas por vía parenteral. En cambio, en Europa no tanto: más por transfusiones u otros mecanismos.

¿Compensará la obesidad la disminución de casos provocados por la hepatitis C en los próximos años?

Yo creo que no. Actualmente hay 850.000 casos en el mundo cada año, y se calcula que en el 2025 habrá un millón de casos debido al alcohol, hepatitis B y los que queden de hepatitis C, pero el aumento se dará por el auge de la cirrosis por obesidad, una causa que se añade a las otras y, a pesar de que el virus C pueda disminuir, aún es un poco temprano para que desaparezca como causa: nos tendremos que ir a 2030.

¿La investigación traslacional en oncología sigue siendo una cuenta pendiente en España?

La investigación traslacional en EEUU es la principal en medicina. Es verdad que la básica, por un lado, y la clínica, por otro, son importantes, pero la traslacional es capaz de trasladar los descubrimientos del laboratorio a la práctica clínica y poderlos aplicar a los pacientes de una manera racional.

En España creo que aún no es una investigación priorizada. Falta financiación específica para este tipo de investigación, que es la que va a generar conocimiento, innovación y patentes.

¿Sigue habiendo diferencias entre Cataluña y el resto de España en cuanto a apuesta por la investigación traslacional?

Sí, por un par de motivos. Hay uno específico que es la creación de un programa como Icrea, del que soy profesor. Es un programa headhunter de investigadores de todo el mundo, y ha ayudado mucho porque financia de manera competitiva. Son ellos los que atraen el dinero una vez instalados. Si un investigador es competitivo y está en un entorno aceptable, es capaz de atraer fondos europeos.

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"Los datos preliminares que tenemos en combinación terapéutica son muy esperanzadores"

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Cataluña ha conseguido desarrollar este programa que no tiene equivalente en el estado español, creo que sólo el País Vasco ha hecho algo parecido. Esto hace que, a través solo de financiación para recursos humanos, el investigador es capaz de generar retornos europeos.

¿Cuál es su visión de la evolución de este cáncer respecto a otros tumores?

Es muy optimista. Es un cáncer que tiene un pronóstico aún devastador en fases avanzadas pero, si comparamos la situación actual con la de hace 20 años, hemos pasado del 80 por ciento de los diagnósticos en fases avanzadas al 40 por ciento a base de programas de cribado.

La segunda cosa es que actualmente podemos dar fármacos que aumentan la supervivencia. Bien es verdad que la alargan tres meses pero vienen precedidos por otros fármacos que también lo hacen, de forma que el paciente puede vivir casi dos años más, cosa impensable hace dos décadas.

Los datos preliminares que tenemos en combinación terapéutica son muy esperanzadores. Esto va muy rápido y en los próximos años va a haber una tercera ola de fármacos que van a mejorar la vida de los pacientes.