Marie-Eve Beaulieu y Laura Soucek, del Institut de Oncología de Vall d'Hebron. Fuente: VHIO.
El equipo liderado por
Laura Soucek, investigadora principal del Grupo de Modelización de Terapias Anti-Tumorales en Ratón del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (
VHIO) y profesora
Icrea y cofundadora, ha logrado un
nuevo hallazgo para
atacar a Myc, un
gen clave en el
desarrollo de la
mayoría de tumores.
Desde que Laura Soucek empezó a desarrollar la ambiciosa idea de inhibir a Myc,
hace casi 20 años, se han ido superando diferentes hitos. En primer lugar,Soucek consiguió diseñar
Omomyc, una forma dominante-negativa de Myc que, en
formato de transgén,
inhibía eficazmente dicha
proteína sin generar efectos adversos severos ni irreversibles.
Seguidamente, en vista de que los resultados fueron tan positivos por la
alta tolerabilidad y
actividad antitumoral de Omomyc, se requería su conversión en un
fármaco administrable. Omomyc tenía que ser producido y demostrarse la seguridad y eficacia de su administración sistémica.
Puede llegar a usarse contra el cáncer de pulmón no microcítico
Un estudio nuevo publicado hoy en la revista 'Science Translational Medicine', cuya primera autora es
Marie-Eve Beaulieu, anteriormente investigadora postdoctoral en el grupo de Soucek y ahora cofundadora y directora científica de Peptomyc S.L., demuestra que Omomyc puede llegar a
usarse como una terapia anti-Myc contra el
cáncer de pulmón no microcítico (Nsclc, de sus siglas en inglés), el
subtipo más agresivo y
mortal en mujeres y hombres.
"Omomyc puede ser administrado por vía intravenosa sin producir efectos secundarios en el ratón"
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En este estudio, Soucek y su equipo revelan, por primera vez, que
Omomyc puede ser
producido como
miniproteína. Más aún, demuestran que su administración como fármaco antitumoral es una forma alternativa al uso como transgén empleado hasta ahora, por ser tolerable y eficaz en modelos de ratón de cáncer de pulmón no microcítico. Esta nueva estrategia terapéutica avanza Omomyc en su desarrollo hacia ensayos clínicos.
En esta publicación, inicialmente las investigadoras exponen que la
administración de Omomyc por
vía intranasal se tolera bien y que el fármaco
reduce el grado tumoral y
bloquea su crecimiento. Seguidamente, demuestran que el fármaco también puede ser administrado por
vía sanguínea.
“En este estudio demostramos que Omomyc puede ser administrado por
vía intravenosa sin producir
efectos secundarios en el ratón e impidiendo el crecimiento tumoral, hecho que nos permite extender esta
nueva terapia al tratamiento de otros tipos de cáncer y sus metástasis en diferentes órganos,” apunta Laura Soucek, última autora del trabajo.
Myc, un gen clave para el cáncer
La importancia del gen Myc en el desarrollo del cáncer es conocida desde hace mucho tiempo. Myc es un factor de transcripción implicado en
múltiples procesos biológicos esenciales para el
desarrollo del cáncer: interviene en la
proliferación y
división celular, en el
metabolismo e, incluso, en la
regulación de la
respuesta inmunitaria. Todo esto convierte a Myc en un pilar fundamental para el desarrollo de la enfermedad.
Así pues, la inhibición de Myc tiene el potencial de
atacar las células cancerígenas a través de
diferentes mecanismos. Primero,
bloquea la proliferación celular y
limita el crecimiento tumoral. Segundo, impide su actuación en el
metabolismo de la glucosa,
lípidos y
formación de
nuevas estructuras de la célula, afectando así al crecimiento y supervivencia celular. Y, por último, facilita que las células tumorales sean detectadas y atacadas por el sistema inmunitario. Aun así,
no existe ningún inhibidor de Myc disponible para el tratamiento del cáncer en la práctica clínica.
Hay múltiples razones por las que Myc ha permanecido
intocable hasta ahora, entre otras, su
localización nuclear y la
necesidad de inhibir los tres miembros de la familia Myc (c-, N-, L-Myc) sin afectar a otras proteínas. Tal y como demuestran las autoras, la miniproteína Omomyc es capaz de penetrar en el núcleo celular e inhibir específicamente Myc. Su mayor tamaño en comparación con los péptidos terapéuticos actuales y los inhibidores de moléculas pequeñas hace que su actividad sea extremadamente específica para su diana, conservando su capacidad de penetrar en el núcleo de las células.
“Los beneficios de inhibir Myc eran conocidos, pero
faltaba la herramienta precisa. Ahora nosotros hemos demostrado que Omomyc, en su nueva forma de miniproteína, tiene capacidad suficiente para penetrar hasta el núcleo e inhibir Myc para bloquear la progresión del tumor,” explica Marie-Eve Beaulieu, primera autora del estudio.
“Nuestra estrategia es completamente
diferente a los intentos anteriores para inhibir Myc. La miniproteína de Omomyc es suficientemente grande para plegarse adecuadamente y adaptarse a la estructura desordenada de Myc, hecho que confiere una alta especificidad a la inhibición,” añade Soucek.
De esta forma,
Omomyc emerge como el
primer inhibidor de Myc que impide el crecimiento tumoral de forma segura sin generar efectos adversos severos o irreversibles.
Superar el escepticismo para llegar a una nueva terapia
Sin duda, uno de los grandes obstáculos con los que se ha encontrado Soucek a lo largo del desarrollo de Omomyc ha sido
superar el escepticismo que ha imperado en la comunidad científica ante lo que se consideraban retos imposibles de superar. Una a una se han superado las diferentes etapas de desarrollo del medicamento, demostrando su viabilidad y acercando cada vez más su aplicación a la práctica clínica.
"Omomyc tiene capacidad suficiente suficiente para penetrar hasta el núcleo e inhibir Myc para bloquear la progresión del tumor"
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Después de demostrar que la inhibición de Myc con el transgén de Omomyc tenía un
gran potencial antitumoral, el gran reto ha sido
demostrar que una
miniproteína tan grande, de
90 aminoácidos, se puede administrar de forma segura in vivo, llega al tumor, penetra en las células y alcanza el núcleo celular para inhibir Myc. Por esto, este estudio supone un gran avance en el desarrollo de Omomyc como fármaco antitumoral.
El estudio también combina la administración de Omomyc con
paclitaxel (terapia estándar en el tratamiento del cáncer de pulmón),
sin efectos secundarios añadidos ni interacciones farmacológicas, con
mayor bloqueo del
crecimiento tumoral respecto a las dos terapias individuales y prolongando la supervivencia de los ratones. La sinergia de Omomyc con los tratamientos estándar actuales aumenta las posibilidades de su aplicación terapéutica y su desarrollo farmacológico.
Contribución a la actividad antitumoral
Pero Omomyc
no se limitaría a las combinaciones con estas
terapias. Soucek y su equipo indican que el fármaco tiene la
capacidad de reclutar células del
sistema inmunitario en el foco tumoral, lo que podría contribuir a la
actividad antitumoral de esta nueva terapia. Este efecto sobre el sistema inmunitario podría abrir nuevas líneas de investigación combinando este inhibidor de Myc con la inmunoterapia, una estrategia terapéutica novedosa que está demostrando un gran potencial en diferentes tumores.
“Después de validar la eficacia de este nuevo fármaco en el tratamiento de tumores de pulmón en
modelos preclínicos, estamos ahora escalando la producción y la purificación de la
miniproteína a nivel industrial para el tratamiento de los pacientes reclutados en futuros estudios clínicos,” concluye Beaulieu. Si no hay ningún contratiempo, está previsto que los estudios clínicos empiecen en el año 2020.
Elestudio ha sido posible gracias a ayudas como la del Worldwide Cancer Research (WCR/AICR), una beca de consolidación del European Research Council (ERC), una beca FIS del Instituto de Salud Carlos III, la Fundación BBVA y la Fundación FERO entre otras.
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