Describen una potencial terapia contra la aterosclerosis

Una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) con participación del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) ha identificado una proteína que puede convertirse en una futura diana tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.

El trabajo, publicado en Nature y en el que participa José Luis Martín-Ventura, investigador del IIS-FJD, describe la proteína mitocondrial ALDH4A1 como un nuevo antígeno implicado en los procesos de aterosclerosis.

“Sabemos que la aterosclerosis tiene un componente inmunológico y que tanto la inmunidad innata como la adaptativa están implicadas en su inicio y progresión”, explica Almudena Ramiro, coordinadora del estudio.

ALDH4A1 “es registrada por los anticuerpos protectores que se producen durante el desarrollo de la aterosclerosis, lo que la convierte en una posible diana terapéutica, además de una herramienta diagnóstica potencial para esta enfermedad”.

La investigación, desarrollada en colaboración con científicos del German Cancer Research Center, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares y la Universidad Autónoma de Madrid, ha caracterizado la respuesta de anticuerpos asociada a la aterosclerosis utilizando ratones deficientes para el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR-/-) alimentados con dieta grasa.

Según la primera autora, Cristina Lorenzo, “hemos observado que la aterosclerosis conlleva una respuesta de centro germinal (donde las células B diversifican sus anticuerpos y se diferencian en células B de memoria y células plasmáticas de alta afinidad) y la generación de anticuerpos específicos”.

Posible diana terapéutica contra la aterosclerosis

Para estudiar el repertorio de anticuerpos asociados a la aterosclerosis, este grupo ha llevado a cabo un análisis de alto rendimiento, basado en el aislamiento de células B individuales y secuenciación de los genes de anticuerpos.

“Después de secuenciar más de 1.700 anticuerpos, hemos determinado que los ratones analizados en este estudio presentan un repertorio de anticuerpos distintivo, en el que hemos identificado una colección asociada a la aterosclerosis”, explica Hedda Wardemann, del Centro Alemán para la Investigación del Cáncer de Heidelberg.

“La producción de dichos anticuerpos nos ha permitido evaluar su diana (especificidad antigénica) y sus propiedades funcionales”.

Dentro de los anticuerpos asociados a la aterosclerosis, los investigadores seleccionaron el anticuerpo A12, dado que era capaz de reconocer la placa de ateroma tanto en los ratones aterogénicos como en pacientes humanos de aterosclerosis carotidea (engrosamiento patológico de la arteria carótida).

Mediante análisis proteómico “hemos identificado un antígeno específico del anticuerpo A12, la proteína mitocondrial aldehído desidrogenasa 4 miembro A1 (ALDH4A1), que representaría un nuevo antígeno en el contexto de la aterosclerosis”, indica Lorenzo.

ALDH4A1 acumulada en la placa de ateroma

En este trabajo, indica Ramiro, “observamos que ALDH4A1 se acumula en la placa de ateroma y que sus niveles en plasma están aumentados tanto en los ratones aterogénicos como en pacientes humanos con aterosclerosis carótida, convirtiéndose en un nuevo posible biomarcador de la enfermedad”.

Además, la infusión de anticuerpos A12 en los ratones retrasó la formación de placa y redujo los niveles circulantes de colesterol libre y LDL, lo que sugiere que los anticuerpos anti- ALDH4A1 pueden desempeñar un papel protector en la progresión de la aterosclerosis y podrían tener potencial terapéutico.

“Estos resultados amplían nuestro conocimiento sobre la respuesta humoral durante la aterosclerosis y abren la posibilidad a la utilización de ALDH4A1 como un nuevo biomarcador y de A12 como potencial agente terapéutico de esta enfermedad”.

Los investigadores concluyen que su trabajo abre nuevas vías para intervenciones diagnósticas y terapéuticas en la enfermedad cardiovascular. En la financiación del mismo, además de la Fundacón la Caixa, también han contribuido la Asociación Española Contra el Cáncer y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.