Cómo detectar a las pacientes de mama que no se benefician del tratamiento

Un ensayo clínico aleatorizado fase II promovido por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con el Grupo de Investigación en Cáncer de Mama (Geicam) y 16 hospitales españoles, ha demostrado la eficacia de un marcador a la hora de identificar a aquellas personas que no se benefician del tratamiento con antiangiogénicos.

Los resultados del estudio, el primer ensayo aleatorizado prospectivo promovido por el CNIO, aparecen en la revista 'Clinical Cancer Research' y confirman que el 18F-fluoromisonidazol puede detectar en los primeros compases del tratamiento a aquellos pacientes que no se van a beneficiar del uso de nintedanib (un antiangiogénico de la familia de los TKIs).

"Llevamos años con esta línea de trabajo en antiangiogénesis. Hay dos problemas principales: saber de antemano en quien va a funcionar y en quien no, y cuáles son los mecanismos de resistencia", ha explicado el autor principal del trabajo y jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del CNIO, Miguel Quintela-Fandino.

Los antiangiogénicos pueden provocar dos reacciones en el tejido tumoral: normalizar la hipoxia característica de los tumores o aumentarla. En este sentido, esta respuesta dual fue demostrada por el equipo de Quintela-Fandino el pasado año, en el que también mostraron que medir con PET la presencia de 18F-fluoromisonidazol en los tejidos era un marcador preciso para detectar cuando se producía una situación o la otra.

El objetivo ahora era comprobar que esto que habían observado en ratones ocurría también en pacientes. Para ello se puso en marcha este ensayo, que en su fase II ha incorporado a 130 pacientes con cáncer mama. Para ello, las participantes se dividieron en dos grupos: el primero se sometió a un PET previo a dos semanas de tratamiento con nintedanib, seguidas de otro PET y 12 semanas de quimioterapia y este antiangiogénico; mientras que el segundo pasó por un PET y 12 semanas de quimioterapia.

El objetivo fue determinar si utilizando el PET era posible monitorizar la hipoxia de los tejidos tumorales antes y después de tratarlos con antiangiogénicos y, así, saber de forma temprana cómo están actuando para decidir si continuar o no con el régimen farmacológico.

De esta forma, los científicos comprobaron que aquellas pacientes en las que el biomarcador indicaba que el tejido tumoral permanecía hipóxico tras las dos primeras semanas de tratamiento no se beneficiaron a la larga del uso de nintedanib.

Hasta un 25 por ciento de pacientes no se beneficia

"Usando este marcador, vemos que hay cerca de un 25 por ciento de pacientes en los que los TKIs no van a funcionar y, por tanto, no está indicado administrárselos. La eficacia de los fármacos nunca es del cien por cien. Por tanto, dado el elevado precio de fármacos de este tipo y que no están exentos de toxicidad, es muy importante cesar la administración de los mismos cuando sabemos que no van a actuar. Hasta ahora, sólo sabíamos del fallo de un fármaco de este tipo cuando se producía la progresión de la enfermedad", ha señalado Quintela-Fandino.

Por otra parte, desde el punto de vista preclínico, el grupo de Quintela ha descrito ya los mecanismos diferenciales de resistencia a antiangiogénicos tanto cuando estos producen una respuesta hipóxica como cuando la normalizan, publicados recientemente.

Ambos mecanismos son radicalmente diferentes pero reversibles con distintos compuestos. En la actualidad, se están realizando estudios piloto de tolerancia y eficacia de las combinaciones de fármacos antiangiogénicos con inhibidores mitocondriales o moduladores de la respuesta inmune, encargados de revertir las distintas respuestas adaptativas del tumor al tratamiento con antiangiogénicos.

"Cuando estos ensayos terminen, se lanzará un ensayo clínico en el que se podrá personalizar por fin la terapia antiangiogénica, monitorizando con PET-misonidazol el tipo de respuesta que cada paciente experimenta y añadiendo los fármacos individualizados en cada caso para inducir una sinergia terapéutica", ha zanjado el experto.