De Totana a París: el periplo para dar con la encefalopatía de Celia

El descubrimiento de una enfermedad rara tiene varios contrastes. Existe una parte optimista, ya que permite investigar y buscar una cura, pero otro puede ser trágica, especialmente cuando afecta a pacientes infanto-juveniles. Un ejemplo de estos claroscuros es la encefalopatía de Celia, que se detectó por primera vez en Totana (Murcia) y dejó una lección extraordinaria a la profesión sanitaria sobre perseverancia y tenacidad. Se trata de una enfermedad rara que debe su nombre a Celia, que hace ahora 20 años que nació y fue el primer caso detectado de esta patología que aún se sigue investigando en la actualidad.

Los padres detectaron que Celia sufría algún tipo de dolencia cuando ella tenía 18 meses de vida y decidieron llevarla al hospital para saber que ocurría. En 2005 fueron con ella al Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia, donde la atendió Encarna Guillén, que en aquel momento era genetista del centro. Allí recibía a una Celia de año y medio. En la consulta, la niña mostró un "retraso psicomotor" además de una "deambulación tardía, con un lenguaje escaso para su edad" y de "relieves musculares marcados" durante la exploración, tal y como ha señalado Guillén. 

En el hospital se le realizó una "evaluación clínica completa por órganos y aparatos para valorar otras potenciales anomalías", con exploraciones diversas que incluyeron "estudios electrofisiológicos y de neuroimagen", según Guillén, que en la actualidad es jefa del Área de Genética del Hospital Sant Joan de Deu de Barcelona. Tras un fenotipado clínico completo se hizo "un estudio genético específico orientado a la secuenciación del gen BSCL2", debido a la coincidencia que había de los síntomas con la Lipodistrofia de Berardinelli. Los resultados identificaron "una variante 'sin sentido' patogénica nueva en homocigosis en BSCL2", que explicaba "el fenotipo presente en ese momento", creyendo que se trataba de un caso de Lipodistrofia de Berardinelli.

Primer diagnóstico: descartado

A partir de su tercer año de vida, en 2007, Celia inició una "regresión psicomotriz, perdiendo todo el lenguaje y mostrando afectación cognitiva grave", una evolución que "no era la esperada", ya que "no había ningún caso así de Lipodistrofia de Berardinelli descrito en la literatura", ha remarcado Guillén, que es también directora estratégica del proyecto Únicas de Medicina de Precisión en enfermedades raras pediátricas. Por este motivo, se empezó una nueva investigación clínica, con un "fenotipado profundo, estudios genéticos, bioquímicos y metabólicos, descartando otras enfermedades neuro-metabólicas, mitocondriales y de depósito que pudieran explicar el cuadro de regresión neurológica".

En este punto de la enfermedad, aparece en el tablero David Araújo, director de la Unidad de Lipodistrofias del grupo de Patología Molecular de las Enfermedades Raras, perteneciente al Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (Cimus) de Santiago de Compostela. Él conoce el caso de Celia por una compañera suya de la Universidad de París, con la que se habían puesto en contacto los padres de la niña para pedirle ayuda, ya que estudiaba las lipodistrofias, pero, al no hablar castellano, ella le remitió la información a Araújo. En este punto cabe destacar la proactividad de los padres de Celia, sobre la que Guillén ha subrayado que "impulsaron la colaboración de los investigadores" con la finalidad de avanzar en el conocimiento de la enfermedad.

Así, los padres consiguieron hablar también con el profesional gallego, que establece un primer contacto telefónico con los progenitores para conocer la sintomatología. Ellos le explican a Araújo que Celia "tiene una lipodistrofia y que tiene grasa", un síntoma que no cuadra con el diagnóstico principal. Por este motivo, el investigador decide ir hasta Murcia para explorar a la paciente, uniéndose así a la investigación.

La seipina fue clave para diagnosticar la enfermedad

En 2008, Araújo va hasta Totana y constata que Celia tiene grasa, algo que a priori debería descartar la lipodistrofia según el profesional, que es también profesor de Medicina en la Universidad de Santiago de Compostela (USC). Los progenitores le enseñan en ese momento el estudio genético del que disponen "con una mutación aparentemente patógena", algo que también confirma él tras extraer muestras de la paciente, "lo que debería producir una lipodistrofia generalizada". Pero aún así, esto no podía relacionarse con la "epilepsia y encefalopatía", tal y como ha explicado Araújo.

Con el paso del tiempo aparecieron más casos, el año siguiente apareció otra paciente en Totana con los mismos síntomas y también descubrieron que "varios años atrás" también hubo otras personas con los mismos síntomas, según el profesor de la USC. No es hasta 2011 cuando a su equipo se le ocurre que "esa variante estaba dando lugar a un cambio distinto", algo que consiguieron demostrar, viendo que "daba lugar a una alteración de la seipina".

El fallecimiento de Celia y la perseverancia de sus padres

Este investigador pudo ampliar más los estudios en 2012, cuando, tras el fallecimiento de Celia, sus padres se pusieron en contacto con él para ofrecerle los tejidos necesarios para acabar de desentrañar todos los misterios de la dolencia. "Es ahí cuando se comprueba que la mutación del gen BSCL2 da lugar a una formación anormal de esta proteína, haciendo que tenga un efecto tóxico y causando la muerte neuronal", ha señalado el investigador. Al año siguiente, Araújo publica un artículo en Journal of Medical Genetics, dejando constancia de esta enfermedad, bautizándola como 'encefalopatía de Celia'.

"Es un trastorno que afecta fundamentalmente al sistema nervioso central", pero el problema viene debido a que "los niños, hasta los 2 o 3 años, están aparentemente sanos, pero a partir de estas edades empiezan a perder sus habilidades motrices", ha explicado el investigador. Desde los 5 años "empieza el deterioro neurológico, entrando en una encefalopatía grave, con pérdida de las funciones cerebrales superiores", además de haber "crisis epilépticas difíciles de tratar". A partir de los 8 años, es cuando "suele producirse el fallecimiento, como consecuencia de la encefalopatía grave".

Una enfermedad rara de efecto fundador en Totana

El auge de casos en Totana se debió a "el efecto fundador", según Araújo, quién ha señalado que "en algún momento de la historia se produjo una mutación casual que se fue transmitiendo de generación en generación". Pero, para que se desarrolle la enfermedad, "la mutación tiene que estar presente en los dos progenitores" y aún así, solo hay "un 25 por ciento de probabilidades de que se desarrolle", lo que explica que no hubiese muchos casos.

La sintomatología de esta encefalopatía también ha hecho que se estudiase y diagnosticase menos, al confundirse con otras patologías como "epilepsias incontrolables", lo que, según Araújo, pudo hacer que "los casos pasasen desapercibidos". En España "no hay ningún caso vivo", de pacientes con encefalopatía de Celia según Araújo, pero sí en otras partes del mundo. Hay "seis casos vivos en Taiwán, uno en Boston" y, además, al investigador le consta de otro en China, aunque "todavía no está publicado".