El Hospital Universitario Infanta Leonor lidera un ensayo clínico multicéntrico que pretende establecer cuál es la dosis óptima de heparina en pacientes hospitalizados por neumonía por Covid-19 y evaluar su eficacia. En la investigación, que ya ha comenzado, participarán hasta 16 hospitales de toda la geografía española. Redacción Médica entrevista a Nuria Muñoz-Rivas, médico internista del Hospital Universitario Infanta Leonor y coordinadora del ensayo clínico.
¿Quién forma parte de la investigación y en qué consiste?
Prothromcovid es un ensayo clínico que evalúa la tromboprofilaxis óptima y las estrategias anticoagulantes en pacientes con neumonía Covid-19. Es un
ensayo clínico controlado en fase III, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y abierto, en el cual se testan tres dosis diferentes de tinzaparina (dosis profiláctica, dosis intermedias y dosis anticoagulantes) en pacientes ingresados por neumonía Covid-19 que cumplan una serie de criterios de inclusión.
Estos criterios de inclusión son sencillos y, fundamentalmente, implican cierto grado de inflamación medido a través de PCR, D-dímero, IL-6 o/y de insuficiencia respiratoria medido por saturación basal o relación PaO2/FiO2.
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"El estudio consiguió la autorización de la AEMPS en diciembre de 2020"
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Los pacientes, tras firmar consentimiento informado, y en ausencia de criterios de exclusión (fundamentalmente relacionados con riesgo hemorrágico y función renal), se aleatorizan a una de estas tres ramas, estratificados por sexo, edad e hipertensión arterial. De esta forma, se pretende analizar la eficacia. En definitiva, evaluar si la variable principal, compuesta de trombosis, necesidad de ventilación o muerte, se consigue disminuir con alguna de las tres dosis. Evaluando, igualmente, seguridad de las tres ramas, en cuanto a aparición de eventos hemorrágicos.
El estudio consiguió
la autorización de la AEMPS en diciembre de 2020 con la participación de nuestro centro y otros tres centros de Madrid (el Hospital Clínico San Carlos, con el Manuel Méndez y José Ma Pedrajas como investigadores principales, el Hospital Universitario Gregorio Marañón, con Pablo Demelo, y Antonio Lalueza del Hospital 12 de Octubre). El comité científico lo componemos Juan Torres Macho y José Ángel Hernández Rivas, jefes de Servicio de Medicina Interna y de Hematología, respectivamente, y yo misma. A día de hoy, somos 16 centros en toda España autorizados, algunos aún en fase de iniciar reclutamiento (Hospital Clinic de Barcelona, Hospital Clínico de Valencia, Hospital Universitario del Vinalopó, Hospital Infanta Sofía, Hospital Álvaro Cunqueiro, Hospital Vall d ́Hebron, Hospital Virgen de la Luz, Complejo Hospitalario de A Coruña, Hospital Universitari de Girona Dr. Trueta, Hospital Clínico de Valladolid, y Hospital de Emergencias Enfermera Isabel Zendal).
La hipótesis de los investigadores es que los pacientes con coronavirus tienen mayor probabilidad de desarrollar fenómenos trombóticos tanto arteriales como venosos (embolia, ictus cerebral, infarto de miocardio, entre otros) y que la heparina puede contribuir a la disminución de su incidencia y a una mejor ventilación pulmonar del paciente. ¿Qué método se va a utilizar para tratar de demostrar o rebatir esta hipótesis?
En función de la incidencia de eventos trombóticos e ingreso en UCI de los pacientes que ingresaron en el Hospital Universitario Infanta Leonor en la primera ola, hemos calculado
el tamaño muestral para detectar diferencias significativas con las tres dosis diferentes de tinzaparina.
Considerando todos los eventos trombóticos, aceptando un riesgo alfa de 0.05 y un riesgo beta de menos de 0.2 en un contraste bilateral, se necesitarían 200 sujetos por grupo para detectar con significación estadística la diferencia entre dos proporciones en la reducción de la trombosis, que para el grupo 1 se espera que sea de 0.13 y el grupo 2 y 3 de 0.05.
Teniendo en cuenta el objetivo principal, la
reducción de los eventos trombóticos o el requisito de ventilación mecánica o ingreso en UCI, aceptando un riesgo alfa de 0.025 y un riesgo beta de menos de 0.2 en un contraste bilateral, también con 200 pacientes por grupo, podremos detectar con significación estadística la diferencia entre las proporciones en la reducción de trombosis, necesidad de ventilación mecánica o ingreso en UCI que para el grupo 1 se espera que sea de 0.24 y el grupo 2 y 3 de 0.12. Se ha estimado una tasa de pérdida de seguimiento del 5.0 por ciento. Por tanto, el tamaño muestral mínimo es de 600 pacientes, 200 por brazo.
¿Cuándo podrían obtenerse los primeros resultados?
Se espera hacer un análisis intermedio con los primeros 300 pacientes randomizados.
Se ha planificado tres meses de reclutamiento, iniciado en enero y previsto fin a finales de abril, pero esto va a depender, lógicamente, de la incidencia y el número de ingresos por Covid-19, que confiamos que, progresivamente, vaya en descenso. Inicialmente, la fecha prevista de finalización del último paciente es julio de 2021 y, a los treinta días de inclusión del último paciente, se dispondrán de los primeros análisis. Por tanto, estimo análisis intermedio, posiblemente, en junio-julio.
Nuria Muñóz-Rivas.
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¿La heparina solo es recomendable para pacientes graves? ¿Por qué? Y, ¿en qué pacientes es más o menos recomendable su uso?
La mayor parte de los pacientes con Covd-19 tienen una enfermedad leve pero, a los 5-10 días, aquellos pacientes que desarrollan neumonía y requieren ingreso hospitalario están en un estado protrombótico y se ha visto un aumento de incidencia de enfermedad tromboembólica en el paciente hospitalizado. Las recomendaciones actuales de febrero 2021 de la
Sociedad Americana de Hematología (ASH), recomiendan profilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM) a todos los pacientes que requieran ingreso hospitalario por Covid-19 salvo contraindicación por hemorragia activa o trombocitopenia grave (<30.000 plaquetas).
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"Desde Portugal, han mostrado interés en incorporarse a nuestro ensayo clínico"
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El panel de expertos de estas guías indica que una mayor intensidad en la terapia anticoagulante pudiera ser adecuada en aquellos pacientes con alto riesgo trombótico y bajo riesgo hemorrágico. Sin embargo,
no hay escalas validadas de predicción en infección por SARS-CoV2 e incide en la falta de evidencia y la necesidad de ensayos clínicos para determinar la dosis más adecuada. PProthromcovid pretende dar respuesta a esta falta de evidencia.
En aquellos pacientes con factores de riesgo conocidos para desarrollar enfermedad tromboembólica, tales como
la obesidad, trombosis previa, neoplasia, trombofilias es especialmente adecuado ajustar la HBPM al peso. Así mismo, la insuficiencia renal es un factor importante a tener en cuenta a la hora de prescribir la dosis de heparina profiláctica y disminuir en función del filtrado la dosis de la misma.
En el paciente crítico y en ausencia de trombosis documentada, a raíz de análisis intermedios de tres ensayos clínicos que testan dosis anticoagulantes frente a dosis profilácticas REMAP-CAP, ACTIV-4, y ATTACC no se recomiendan las dosis anticoagulantes. Sin embargo, el interim análisis de estos mismos ensayos era favorable a las dosis anticoagulantes en el paciente no crítico.
Quedan muchas dudas por resolver aún también en cuanto a la
profilaxis al alta, la duración y dosis adecuada. En Prothromcovid, todos los pacientes reciben dosis profilácticas de 4500 de tinzaparina y se evaluará, también, el reingreso por enfermedad tromboembólica.
¿Qué papel juega este fármaco a la hora de combatir el coronavirus?
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