La testosterona se perfila como causa de Covid-19 más grave en hombres

Un año después de su aparición, el Covid-19 aún sigue conservando secretos sobre su comportamiento que la comunidad científica no ha conseguido averiguar. Uno de ellos radica en el motivo que lleva al SARS-CoV-2 a actuar con diferente grado de dureza en función de las características del individuo. Un ejemplo de ello es que los varones, aunque se contagian en las mismas proporciones que las mujeres, ingresan más en las UCI y tienen mayor mortalidad.

Con el objetivo de averiguar los motivos que llevan al coronavirus a desarrollarse más en determinados huéspedes, se ha realizado una investigación colaborativa liderada por la Universidad de Siena en Italia, que fue validada en España con la participación del Hospital Universitario Vall d’Hebron, el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y la coordinación del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL).

Los resultados del estudio, publicado en la revista EBioMedicine, apuntan a que la menor actividad del receptor de testosterona se asocia a una respuesta inflamatoria elevada, frecuente en Covid-19 grave.

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"Identificamos el primer polimorfismo genético que parece predisponer a algunos hombres a desarrollar una enfermedad más grave. La falla de la retroalimentación endocrina para superar los defectos de señalización de AR al aumentar los niveles de testosterona durante la infección conduce a que el tracto poliQ se vuelva dominante en los niveles séricos de testosterona para el resultado clínico", concluyen los científicos. 

Para los investigadores, estos resultados plantean que la administración de testosterona en los hombres con un receptor activo podría ayudar a mejorar el pronóstico de la enfermedad y disminuir su mortalidad. "Se debe probar la testosterona como terapia adyuvante en hombres con Covid-19 que expresa repeticiones largas del recepetor de andrógenos polyQ", explican en el estudio. 

Gravedad en función del número de repeticiones de la glutamina

Para llevar a cabo el trabajo, los investigadores italianos utilizaron metodologías de inteligencia artificial para estudiar qué genes podrían estar relacionados con el pronóstico de Covid-19. Estudiaron muestras de sangre de 638 personas (hombres y mujeres) de Italia e identificaron un gen con diversas variantes genéticas que se asociaban a una mejor o peor evolución clínica de la enfermedad: el receptor de andrógenos o receptor de la testosterona.

Las variantes consistían en tener un número diferente de repeticiones de un aminoácido concreto, es decir, repeticiones seguidas de una de las piezas que forman el receptor. En función de la persona, el receptor de andrógenos puede tener entre 9 y 36 repeticiones del aminoácido glutamina.

“Los resultados mostraron que tener menos de 23 repeticiones de este aminoácido (repeticiones cortas) se asocia a un mejor pronóstico de Covid-19. Por el contrario, si el receptor de la testosterona tiene 23 repeticiones o más (repeticiones largas), los pacientes tienen más riesgo de ser hospitalizados en la UCI”, explica Aurora Pujol, investigadora del grupo de Enfermedades Neurometabólicas del IDIBELL y coordinadora de la cohorte española.

El hombre es más vulnerable por la relevancia de la testosterona

Como la testosterona es la principal hormona sexual masculina, la segunda fase del estudio se centró sobre todo en analizar la gravedad del Covid-19 en este colectivo. En este caso, se validaron los resultados obtenidos en la población italiana en muestras de sangre de 158 hombres (117 con Covid-19 grave y 41 con Covid-19 asintomático o que no requirió hospitalización) de otra población gravemente afectada por la pandemia como es la española. Se comprobó, nuevamente, que las variantes en el receptor de andrógeno son un factor que influye en la peor evolución de algunos hombres al Covid-19.

“El efecto de estas variantes genéticas es especialmente importante en hombres porque la testosterona es la principal hormona sexual masculina. Además, su receptor está codificado en el cromosoma X, del cual los hombres solo tienen una copia. En mujeres, este efecto asociado a una Covid-19 más grave sería bastante menor ya que, en ellas, la testosterona juega un papel menos relevante y tienen dos copias del cromosoma X”, explica Roger Colobran, investigador del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR y uno de los autores del estudio.

El hecho de tener dos cromosomas X hace que las mujeres tengan dos copias del receptor de la testosterona, cada una con su número de repeticiones. Por lo tanto, la actividad global del receptor y el efecto sobre la gravedad del Covid-19 dependería del número de repeticiones que tuvieran las dos copias, no solo una de ellas como en el caso de los hombres. 

A menor actividad más probabilidad de Covid-19 grave

En la población general, hay entre 9 y 36 repeticiones del aminoácido glutamina y, en función de esto, la actividad del receptor puede cambiar. Los receptores con repeticiones cortas (entre 9 y 22 glutaminas seguidas) tienen una actividad mayor, mientras que en los que tienen repeticiones largas (entre 23 y 36 glutaminas) esta actividad se reduce.

El estudio actual mostró que tener una menor actividad del receptor se relaciona con un peor pronóstico de Covid-19 independientemente de la edad. Este hecho concuerda con estudios previos que mostraban que los hombres con hipogonadismo, en que los niveles de testosterona son muy bajos, tienen peor pronóstico para el Covid-19.

“En los casos con repeticiones largas, el receptor de la testosterona está menos activo. Este receptor se encarga de atenuar la inflamación, por lo tanto, los hombres que lo tengan menos activo tendrán una respuesta inflamatoria más fuerte que se relaciona con los síntomas de Covid-19 grave”, razona Colobran. Así, aquellos hombres que tengan un receptor más activo estarían más protegidos ante la enfermedad por su mejor capacidad de regular la respuesta inflamatoria que se produce.

Además, en los hombres con repeticiones más largas se analizaron los niveles de testosterona en sangre y se observó que eran superiores a los habituales. Esto se puede explicar porque el hecho de que el receptor sea menos activo hace que no se regule adecuadamente la fabricación de testosterona, es decir, los testículos continúan generándola para compensar la falta de actividad del receptor.

“El riesgo que comportan estas variantes en el receptor de andrógenos, como en otros genes, no es tan elevado como sería el de tener edad avanzada, pero nos ayuda a entender más en profundidad cómo funciona la enfermedad, por qué hay tantas diferencias entre individuos y por qué se desarrollan las formas más graves”, destaca Pere Soler-Palacín, jefe del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del VHIR.