Covid: así es la inmunidad hormonal femenina que evita muertes en mujeres

Incluso cuando no se sabía muy bien cómo funcionaba el nuevo coronavirus, los datos que llegaban de China señalaban que la edad avanzada y el sexo masculino estaban relacionados con una mayor gravedad y mortalidad del Covid-19. Un año después, este sesgo se sigue observando en casi todos los países con datos disponibles desglosados por sexo: el riesgo de muerte en hombres es, de media, 1,7 veces mayor que en mujeres. Ahora, investigadores han desentrañado el porqué. 

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"El envejecimiento está fuertemente asociado con un mayor riesgo de muerte en ambos sexos, pero en todas las edades mayores de 30 años, los hombres tienen un riesgo de mortalidad significativamente mayor, lo que convierte a los hombres mayores en el grupo más vulnerable. Las diferencias de sexo están entrelazadas con diferencias en los roles sociales de género y con factores de comportamiento, que también influyen en la incidencia y los resultados de Covid-19. Sin embargo, también existen posibles mecanismos biológicos de sesgo sexual masculino que afectan la gravedad, particularmente con respecto a las respuestas inmunes", señalan los autores en la revista Science. 

Estos investigadores indican que la activación de las células T en la fase temprana de la infección por SARS-CoV-2 es robusta incluso en pacientes mujeres mayores, mientras que los pacientes masculinos tienen una disminución significativa con la edad. Además, los pacientes varones con una activación deficiente de las células T en la fase temprana del inicio de la enfermedad tienen peores resultados de Covid-19, mientras que no se observa tal diferencia en las mujeres 

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"Las células B disminuyen después de los 65 años solo en los varones"

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"¿Cuál podría ser el mecanismo subyacente potencial de este dimorfismo sexual en la respuesta inmune? -se preguntan-. Uno de los culpables son los cromosomas sexuales: una cantidad sustancial de genes importantes relacionados con la inmunidad están codificados en el cromosoma X".

"Aunque una de las dos copias del cromosoma X en las mujeres suele estar silenciada epigenéticamente, algunos genes críticos relacionados con la inmunidad, incluido el receptor tipo Toll 7, pueden escapar de la inactivación del cromosoma X en alguna proporción de células". Eso, explican, conduce a una mayor expresión general de algunos genes relacionados con el sistema inmunológico en las mujeres.

También señalan que el sexo tiene un gran impacto en los transcriptomas de las células inmunes. "Las células inmunitarias, o incluso el sistema inmunológico, se ven afectados de forma diferente por el envejecimiento según el sexo. El envejecimiento induce una disminución en la proporción de células T vírgenes que es más prominente en los hombres, y las células B disminuyen después de los 65 años solo en los varones", indican. 

Predisposición de los hombres mayores a la hiperinflamación

Además, los hombres tienen cambios abruptos y drásticos en el paisaje epigenético de sus células inmunes entre los 62 y 64 años de edad. Después, "exhiben un fenotipo de inmunosenescencia acelerada que se caracteriza por una mayor expresión de genes proinflamatorios innatos y una menor expresión de genes relacionada con la inmunidad adaptativa, lo que potencialmente podría predisponer los hombres mayores a la hiperinflamación y a tener respuestas inmunitarias adaptativas deficientes". 

Por el contrario, indican que los cambios importantes en el panorama epigenético de las células inmunitarias se producen en las mujeres de cinco a seis años más tarde que en los hombres. Una brecha que corresponde, en gran medida, a las diferencias en la duración de la vida entre sexos.

"Es notable que las hembras generalmente presentan respuestas de citocinas más pronunciadas en infecciones virales, aunque este no es el caso de Covid-19. En cambio, los hombres tienen concentraciones plasmáticas más altas de citocinas proinflamatorias innatas como IL-8 e IL-18. Esto podría deberse a que los pacientes que tienen una enfermedad grave generalmente son de mayor edad, y las diferencias de fondo transcriptómicas y epigenéticas de sexo en las células inmunes en estos individuos mayores posiblemente se amplifiquen y se manifiesten de manera más explícita en el contexto de la infección por SARS-CoV-2", afirman. 

El papel del estrógeno 

Los otros factores biológicos importantes que señalan son las hormonas sexuales. "En un modelo de ratón de infección por SARS-CoV, se observó una mayor mortalidad en ratones machos y se atribuyó a las funciones protectoras de la hormona sexual femenina estrógeno.  Los estudios que utilizan varios tipos de células y modelos animales han demostrado que la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el receptor de entrada de la célula huésped para el SARS-CoV-2, está modulada por el estrógeno", indican. 

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"El sexo no es binario y se sabe poco sobre las respuestas inmunitarias a las infecciones virales, incluido el Covid-19, en personas transgénero"

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"El SARS-CoV-2 se une a ACE2 para iniciar la entrada de la célula huésped. Esto activa los sensores de ARN viral que inducen la secreción de interfenón y otras citocinas inflamatorias, lo que conduce a respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. En cada uno de estos pasos, las diferencias de sexo pueden moldear la respuesta inmunitaria antiviral". 

Los investigadores también añaden que "a pesar de la comprensión emergente de las diferencias sexuales de las respuestas inmunitarias en Covid-19, quedan muchas preguntas. El sexo no es binario y se sabe poco sobre las respuestas inmunitarias a las infecciones virales, incluido el Covid-19, en personas con trastornos del desarrollo sexual o en personas transgénero". De hecho, señalan que es posible que estas personas generen respuestas inmunes distintas a la infección viral en general y también al Covid-19.

Implicaciones en las reinfecciones

"Las diferencias de sexo en la inmunidad también tienen implicaciones para las respuestas a la vacunación o reinfección del SARS-CoV-2. El análisis del plasma de convalecientes mostró que el sexo masculino, la edad avanzada y la hospitalización por Covid-19 se asociaron con mayores títulos de anticuerpos del SARS-CoV-2", añaden. 

"Esto podría estar relacionado -prosiguen- con una mayor gravedad de la enfermedad en este grupo demográfico de pacientes, con una mayor carga viral que impulsa una mayor activación de células B y producción de anticuerpos. Alternativamente, cantidades más altas de anticuerpos antivirales podrían deberse a aumentos compensatorios en la producción de anticuerpos debido a cualidades subóptimas de los anticuerpos generados en hombres mayores, que son incapaces de neutralizar el virus de manera efectiva". 

Con todo ello, "es importante que los estudios de pacientes con Covid-19 informen los resultados desglosados ​​por sexo, no solo para dilucidar la patogénesis diferencial de la enfermedad, sino también para permitir una comprensión más profunda de esta enfermedad y el eventual desarrollo de mejores estrategias de tratamiento y prevención. Debería ser una práctica estándar recopilar y notificar datos desglosados ​​por sexo para esto y para todos los estudios de enfermedades infecciosas y vacunas en el futuro", concluyen los autores.