Isabel Sola (CSIC): "Nos enfrentamos al Covid-19 desde la incertidumbre"

La investigadora Isabel Sola trabaja a contra reloj para encontrar una vacuna contra el coronavirus Covid-19, al que se enfrenta "desde la incertidumbre", como toda la sociedad. Desde el Centro Nacional de Biotecnología, adscrito al CSIC, centra sus esfuerzos en "el desarrollo de vacunas y de antivirales", es decir, en obtener estrategias de protección frente a estos virus que tanto daño están causando en todo el mundo.

"La investigación necesita inversión de dinero y que esta sea continuada", reivindica la Sola, que confía en que, tras esta crisis sanitaria, cambié "un poco" la escala de valores y se dé importancia "a lo que realmente demuestra ser de utilidad, como la investigación y la sanidad". 

En la entrevista que concede a Redacción Médica, Sola admite la "impotencia" que siente ante las "inevitables" preguntas sobre cuándo estará lista la vacuna contra el coronavirus Covid-19.  "Los plazos más razonables para el desarrollo de una vacuna están entre 12 y 18 meses", detalla la investigadora, que advierte que la Ciencia tiene sus plazos: "No es algo que se pueda disponer ya, la investigación y el desarrollo de una vacuna llevan su tiempo".

Lleva 25 años trabajando con coronavirus en España. ¿Qué hace a este coronavirus Covid-19 tan peligroso?

En primer lugar, a diferencia de otro coronavirus muy parecido a él que apareció en el 2002 en China, este virus tiene una capacidad de transmisión mucho más eficiente entre personas, lo que ha demostrado que puede convertirse en una pandemia. Además, tiene la particularidad de que hay un número elevado de personas, que son las asintomáticas o las que tienen síntomas leves, que pueden estar transmitiendo el virus sin que haya síntomas evidentes de infección, con lo cual, es mucho más difícil de identificar y, por lo tanto, de interrumpir la transmisión entre personas. Y eso es lo que le ha dado las dimensiones que ha tenido.

También, su capacidad patogénica para producir daños en aquellos en los que produce infección severa, que es un porcentaje que puede estar en torno al 20 por ciento. Todavía no conocemos las características de la patología con la misma profundidad que se conoció el virus anterior, el SARS, pero parece que son similares en cuanto a que causa una inflamación exagerada, sobre todo en los pulmones, que dejan de funcionar correctamente. 

¿Estamos todavía en una fase muy inicial de ese conocimiento del coronavirus Covid-19?

Efectivamente. Es un virus nuevo, nos estamos enfrentando todos a él desde la incertidumbre, un comportamiento que antes no se había visto. Lo que nos muestran los 2 ó 3 meses que llevamos conociéndolo es que aproximadamente en un 80 por ciento de las personas, los síntomas que produce son leves. Pero hay otro 20 por ciento de personas en los que la infección causa síntomas más severos y, de ellos, hay un porcentaje que puede ser entre un 5 y un 7 por ciento en el que puede llegar a ser crítico.

Por ahora, está bastante caracterizado cuál es esa población más vulnerable, sobre todo tiene que ver con la edad, es decir, a partir de 65 años la probabilidad de que el efecto de la infección sea crítico es mucho mayor,  la mortalidad también es mucho mayor en personas de más edad. Esta dependencia de la edad también la tienen otros coronavirus, no es algo nuevo de este. Y el hecho de que haya comorbilidades, es decir, otras enfermedades asociadas -hipertensión, diabetes, enfermedades cardiacas o enfermedades respiratorias crónicas-, también es un factor de riesgo de peor pronóstico.

¿Cómo es su equipo y en qué proyectos está trabajando?

Trabajamos en laboratorios, desde hace 35 años, con coronavirus humanos que son altamente patogénicos. Actualmente estamos con este nuevo virus pero también trabajamos con el SARS del 2002, que es un primo hermano de éste y con MERS (Síndrome respiratorio de Oriente Medio), que es otro coronavirus que causa infecciones esporádicas en Arabia Saudí.

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"El propósito de nuestra investigación es el desarrollo de vacunas y de antivirales, es decir, obtener estrategias de protección frente a estos virus"

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El propósito de nuestra investigación es el desarrollo de vacunas y de antivirales, es decir, obtener estrategias de protección frente a estos virus. Para poder desarrollar estas estrategias de protección, tenemos que conocer cuáles son los mecanismos por los que el virus causa enfermedad. Para eso, identificamos cuáles son los genes de virulencia del virus -que son aquellos elementos del genoma del virus que le hacen ser particularmente virulento-,  porque interfiere con la respuesta inmune del hospedador e induce esta inflamación tan exagerada y tan importante para que el virus cause daño en el pulmón.

Cuando identificamos cuáles son estos genes de virulencia podemos ver cómo causan daño en el hospedador, es decir, si tú identificas cuál es el mecanismo o la estrategia que tiene el virus para hacer daño, incluso para causar la muerte, puedes buscar herramientas que interfieran con ese proceso. Y lo mismo en el desarrollo de vacunas. Lo que hacemos a partir del genoma del virus es identificar todo aquello que le hace ser virulento y lo eliminamos del genoma del virus para convertirlo en un candidato a vacuna, que lo que hace es expresar las partes del virus que sirven para entrenar al sistema inmune. Eliminamos todo aquello que es perjudicial y nocivo y de esa forma construimos candidatos a vacuna que puedan ser eficaces y seguros. 

¿Ya tienen todos los permisos que necesitaban para continuar con la investigación?

El Gobierno, dentro del Real Decreto que regulaba el Estado de Alarma, nos dio la autorización final para poder trabajar con el virus recombinante que estamos construyendo ahora. Desde el Gobierno se están preocupando mucho de que no haya ningún problema administrativo que impida trabajar con el virus.

Ahora mismo, usted y su equipo son la esperanza de toda España en esa búsqueda de la vacuna contra el coronavirus Covid-19. ¿En qué fase se encuentra?, ¿en qué plazos trabajan?

De momento podríamos diferenciar tres etapas. Una, la etapa de laboratorio. Otra, la etapa de animales y de experimentación. Y, la última, que son los ensayos que se hacen en humanos. Nosotros estamos ahora en la primera etapa, en la de construir nuestro candidato a vacuna en el laboratorio. Estamos terminando de componer el genoma completo del virus y, en paralelo, estamos haciendo ya esos candidatos a vacuna que serían las variantes del virus de las que hemos eliminado estos genes que, a priori,  consideramos que van a ser los más críticos. La caracterización de estos candidatos a vacuna en el laboratorio puede unas tres semanas. 

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"Estamos ahora en la primera etapa, en la de construir nuestro candidato a vacuna en el laboratorio"

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A continuación, una vez que hemos generado en el laboratorio este candidato a vacuna, lo hemos ensayado en células y vemos que se comporta como uno esperaría, son necesarios los ensayos en animales. El modelo animal en el que poder infectar con este virus y ver una enfermedad similar a la de humanos, lo estamos todavía terminando de obtener.  Es decir, este modelo animal, normalmente, son los ratones, porque son mamíferos pequeños de los que se puede tener un número alto, disponemos de toda clase de reactivos.

Pero un ratón normal no se infecta con este virus, que necesita encontrar en las células el receptor adecuado. Es necesario modificar genéticamente estos ratones para que expresen el receptor humano, es decir, la cerradura por la que el virus entra induce una enfermedad parecida a la que se ve en humanos. Únicamente si tenemos este modelo que mimetiza lo que sucede en personas podemos evaluar si nuestra vacuna protege o no protege. Este modelo animal, digamos, son ratones transgénicos que en su momento se utilizaron hace años para SARS, pero que no los tenemos activos en el animalario y se está resucitando esta línea de ratones.

¿Cómo se consigue?

Es un procedimiento de transgénesis que consiste en que, en cigotos de ratón, se microinyecta con unas agujas muy finas un DNA, un ácido nucleico que expresa el gen que nosotros queramos expresar. En este caso queremos que exprese la proteína AC2 humana que es el receptor del virus. Entonces, este material genético que nosotros inyectamos en los embriones se integra en el genoma del ratón. El material genético que introducimos no es únicamente el gen del receptor, sino que le ponemos secuencias reguladoras para se exprese preferentemente en el órgano diana que nos interesa, que es el pulmón, donde queremos que el virus infecte y cause daño.

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"Hemos visto algunas vacunas que están ensayando en Estados Unidos, que han pasado directamente a la fase uno de experimentación en humano. Pero todo esto ya depende de las agencias reguladoras"

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Este ratón ya estaría lo que llamamos humanizado, en el sentido de que es un ratón que, además de expresar todos sus genes, está expresando un gen humano que es el que al virus le permite infectar y causar un daño parecido al que causaría en humanos. Una vez que nacen estos animales transgénicos necesitamos cruzarlos y tener una colonia de ratones suficientemente grande como para poder hacer experimentos con ellos.

Una vez que ya hemos validado el modelo animal para la infección por coronavirus, entonces ya ensayaríamos la vacuna. Le damos primero la vacuna al animal, se esperan dos o tres semanas a que tenga tiempo de desarrollar una respuesta inmune y una vez que ya ha pasado este tiempo, se infecta el animal con el virus y comprobamos: si la vacuna es eficaz habrá inducido una respuesta inmune y cuando infectamos el animal con este virus agresivo que puede ser mortal, los animales sobreviven porque tienen una respuesta inmune protectora.

Finalmente, cuando en este modelo animal se comprueba que la vacuna es eficaz y que es segura, en ese paso ya se podría plantear pasar a ensayo en humanos o, habitualmente, suele haber una etapa intermedia de investigación en un modelo animal más parecido al humano que son los primates no humanos. En estas circunstancias de urgencia hemos visto algunas vacunas que están ensayando en Estados Unidos, que han pasado directamente a la fase uno de experimentación en humano. Pero todo esto ya depende de las agencias reguladoras.

Dadas las fases que me comenta, la vacuna no llegaría hasta 2021, ¿no?

Los plazos más razonables para el desarrollo de una vacuna están entre 12 y 18 meses. No es algo que se pueda disponer ya, la investigación y el desarrollo de una vacuna lleva su tiempo.

Comentaba anteriormente, y también hizo alusión a ello el otro día Pedro Duque, ministro de Ciencia e Innovación; que además de trabajar en vacunas, están trabajando en antivirales.

Dentro de las estrategias de protección, una es la preventiva, que es la vacuna que se administra a alguien que todavía no se ha infectado para prevenir la infección; y la otra son los antivirales, es decir, fármacos que cuando alguien ya se ha infectado nos permitan el tratamiento de esa persona.

Nosotros tenemos una trayectoria en coronavirus y en el estudio de los mecanismos por los que causa daño en el pulmón. Con esta información previa que tenemos, nosotros ya habíamos ensayado con el SARS del 2002 algunos potenciales antivirales que veíamos que, cuando los infectábamos y los administrábamos en alimales, estos se protegían. En lugar de morir como en una infección normal, había una supervivencia del 80 por ciento, es decir, en animales eran eficaces.

Ahora, con nuestro conocimiento anterior y viendo cómo se parecen un virus y otro, consideramos razonable nuestra hipótesis de trabajo y que estos compuestos que se utilizaron con el SARS y que en animales eran eficaces, podrían ser también válidos frente a este nuevo virus.

De las primeras cosas que se van a ensayar en el laboratorio en cuanto tengamos ya el virus para infectar células es ver si estos fármacos pueden contener la respuesta inflamatoria de la célula que es una de las causas de la enfermedad.

Isabel Sola. Foto cedida por la Agencia SINC.

Supongo que estos fámacos están más cerca, temporalmente, que la vacuna. 

Efectivamente. También hay otros grupos que están haciendo lo que se llama un reposicionamiento de fármacos, es decir, todas las librerías que hay de compuestos aprobados para otras enfermedades o para otros tratamientos se están ensayando para ver si son efectivos frente a este virus.

Como estos compuestos ya estarían aprobados, digamos, en clínica para otro uso, el procedimiento sería más rápido porque la evaluación de su seguridad ya estaría hecha. Simplemente hay que validar que son eficaces frente a este nuevo virus. Esa línea de trabajo puede ser más rápida. De hecho, varios de los ensayos clínicos que hay ahora en China o en Estados Unidos con antivirales son algunos de estos compuestos que ya se habían probado con otros virus, por ejemplo con Ébola o en algunos casos con HIV. Hace un tiempo, grupos de coronavirólogos habían mostrado que eran también eficaces frente a otros coronavirus parecidos, como el SARS del 2002 o el MERS.

Toda esta información que teníamos está siendo ahora muy útil para, por ejemplo, el fármaco Remdesivir, que es uno de los antivirales que se está probando en humanos ya con conocimiento previo de que funcionaba en ratones infectados con SARS del 2002 y con MERS. Esto ha permitido que la investigación previa haga avanzar en la fase clínica en la que ahora se está administrando a personas. 

¿Qué plazo manejan para el fármaco en el que están trabajando desde su laboratorio?

Nosotros tenemos previsto, en las próximas dos semanas, tener el virus. En cuanto lo tengamos, lo ensayaríamos, lo que puede llevar otras dos semanas, aproximadamente. Podríamos tener un primer resultado de laboratorio quizás en un mes, dos como muchísimo. No tendríamos el modelo animal todavía, estaríamos empezando a tener ratones, pero un primer resultado de laboratorio sí que podríamos tenerlo en dos meses.

¿Qué ha pasado para que España sea uno de los países con más número de muertes y contagios?

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"La investigación necesita inversión de dinero y una inversión continuada"

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España es un país con mucho contacto con Italia, con mucho movimiento de personas. En los momentos en los que se empezó a mover el virus en Europa, todavía no había evidencia de que hubiera transmisiones activas, pero la población nos seguíamos moviendo con toda normalidad. Y precisamente porque hay un 80 por ciento de casos en los que la infección es relativamente leve, no hace que esta persona se sienta enferma y tenga que ir a un hospital, sino que es compatible con su vida normal.  Todo esto ha favorecido que la transmisión haya ido pasando desapercibida.

Es difícil analizar si lo que se ha hecho ha sido suficiente o insuficiente porque a la hora de tomar medidas entra en juego, por supuesto, la salud pública, pero también que la sociedad tiene que seguir funcionando y hay necesidades básicas que hay que atender y que no se pueden paralizar.

Yo lo atribuyo a que en España hemos tenido muchísimo contacto -como otros países también-, con Italia y algunas de estas transmisiones que se han detectado pues venían de ahí. A partir de ahí, las características del virus -que es bastante indetectable en algunas etapas-, y los movimientos constantes de las personas -que estamos permanentemente intercambiando nuestro sitio-; pues hacen que la transmisión sea más difícil de controlar.

En su opinión, ¿cuándo se va a estabilizar la famosa curva?

Contando desde el momento en el que se aplicaron las medidas más restrictivas, yo creo que es necesario calcular entre dos o tres semanas. Este domingo se cumplirán dos semanas, yo esperaría que entre dos o tres semanas tendríamos que estar viendo ya que la curva ya deja de ascender. Se han limitado la movilidad de la gente y los contactos, esto tiene que tener su efecto indiscutiblemente en el número de casos.

Hay muchas voces que afirman que las medidas, como el cierre de vuelos con Italia, se han tomado demasiado tarde. ¿Es pronto para realizar estas afirmaciones o pueden estar fundadas?

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"Entiendo que hay departamentos de salud pública en España que están haciendo un gran trabajo y que las medidas se han ido tomando de la forma más razonable posible"

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Es muy complejo saber cuál es el momento justo en el que se deben tomar las decisiones. En parte, por las características que tiene el virus que ya hemos comentado. Cuando el número de personas infectadas que conocemos coincide muy bien con el número de infectados reales, es muy fácil tomar decisiones. Pero con este virus, con el que se da la situación de que uno tiene contabilizados un número de casos pero el número real puede ser mucho mayor porque la gente se está moviendo sin tener síntomas; ahí hay una gran distancia entre la realidad y lo que las autoridades sanitarias pueden ver que son los datos que tienen a la hora de tomar decisiones.

Esta distancia entre la realidad y los datos es la que hace complicado tomar decisiones. El problema de un virus nuevo es toda la incertidumbre que hay porque no conocemos muy bien cómo es ni cuáles son los efectos invisibles que está causando por ahí que se nos escapan a nuestro control. Entiendo que hay departamentos de salud pública en España que están haciendo un gran trabajo y que las medidas se han ido tomando de la forma más razonable posible dentro de que nos hemos movido en márgenes de incertidumbre muy grandes por las características de este virus. 

Había estudios que avisaban de que los sistemas sanitarios no estaban preparados para una pandemia.

Claro, seguramente. Las crisis económicas no han ayudado, pero es cierto que la sanidad, que es algo esencial en una sociedad, se ha mantenido en una supervivencia mínima sin tener en cuenta esta clase de emergencias para las que uno tiene que estar preparado. Que sirva lo que está sucediendo para revisar todos estos elementos fundamentales para hacer frente a una crisis como la actual y para tener dotación suficiente. 

Ahora mismo se presta mucha atención a la investigación y todo son palabras de agradecimiento al trabajo que realizan. ¿Qué se ha echado en falta cuando todavía no era así? ¿se contaba con los suficientes recursos?, ¿y ahora? ¿va a conseguir esta crisis que se destinen más fondos a la investigacón?

Esperemos que sí, que como consecuencia de esta crisis cambie un poco la escala y se dé valor a lo que realmente demuestra ser de utilidad, como la investigación y la sanidad. La investigación necesita inversión de dinero y una inversión continuada. Es verdad que en España ha habido una crisis económica muy fuerte que supuso una reducción del dinero que se asignaba a investigación. Lo que sucede muchas veces es que, cuando hay una epidemia, como la que sucedió son SARS en el 2002, en ese primer momento sí que hay una inversión más fuerte en investigación pero, cuando ya se ha contenido la epidemia, nos olvidamos.

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"Espero que, como consecuencia de esta crisis, cambie un poco la escala y se dé valor a lo que realmente demuestra ser de utilidad, como la investigación y la sanidad"

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Entonces se pierde la oportunidad de seguir avanzando en los estudios que se habían iniciado  y se pierde la oportunidad de terminar el desarrollo de una  vacuna, de terminar la identificación de antivirales que puedan ser útiles cuando aparezca una nueva epidemia.

Es cierto que uno se acuerda de las infecciones cuando las tiene y cuando no las tiene pues parece cque no existieran. Nosotros sí que nos hemos encontrado, a la hora de presentar un proyecto de investigación para conseguir financiación para una vacuna contra el coronavirus MERS, respuestas de los Comités de Evaluación que han dich que "una infección por un coronavirus que afecta a un número de personas relativamente bajo, pues no parece relevante".

Esta clase de comentarios yo los he escuchado personalmente a la hora de valorar nuestro proyecto de desarrollo de una vacuna para un coronavirus que es un familiar muy cercano de este. Con esa idea en la cabeza  es cierto que uno no es realista porque estos virus, como la gripe y el coronavirus, son virus emergentes y tienen potencial pandémico, como nos  han demostrado. No se debe ignorar esa realidad. Sería irresponsable abandonar la investigación pensando que una vez superada una epidemia, ya no va a volver a suceder. La capacidad de los virus para emerger en la población humana y causar los estragos que está causando este virus o que podría causar una gripe pandémica, están ahí. Ojalá todo esto sirva para concienciarnos de que la investigación es importante. 

Después de la envergadura de esta pandemia, que surgió en China, ¿cree que va a cambiar algo en cuanto a normas de salubridad?

En China ellos ya tuvieron la epidemia de SARS en el 2002  que tuvo unas dimensiones muchísimo menore comparado con lo que está sucediendo ahora. A partir de aquella primera epidemia, ellos sí que tomaron nota, porque en aquel caso sí que se pudo identificar muy bien que había unos animales intermedios, que eran las civetas; y enseguida se cerraron los mercados donde se comerciaba con estos animales y eso contribuyó a controlar aquella epidemia.

En este caso tenemos el problema de que no se ha identificado ese animal intermedio. Sobre los mercados de animales vivos que parece que todavía existen en China, a pesar de que en el 2002 ya tuvieron la determinación de que aquello debería de terminar; el Gobierno ya ha dicho que obviamente son un foco de potencial de epidemias y que esto no puede continuar así. Esta también es una lección y cada país debe tomar la suyas.

Señalaba antes que hay compañías que también están trabajando en esos fármacos, ¿qué diferencia puede haber entre los que estos grupos pongan en marcha y los que se están estudiando desde su laboratorio, ¿son más efectivos o seguros los de su laboratorio?

En muchas compañías y en muchos laboratorios lo que se está evaluando son librerías de compuestos de distinta naturaleza. Se ensayan cientos, incluso miles, y se ve si alguno de ellos tiene efecto. Nosotros lo hacemos de una manera más dirigida, es decir, no estamos probando miles de compuestos, sino que vamos poniendo el foco en aquello que sabemos que es crítico para que el virus cause daño en el pulmón.

Quizás tenemos más probabilidades de acertar porque ya sabemos cuál es la ruta por la que el virus va a la diana y, por tanto, vamos de una forma más orientada. Una vez que nosotros nos estamos centrando en una ruta que sabemos que es crítica, ahora estos compuestos tenemos que demostrar su eficacia en modelos animales. Vamos por caminos diferentes, cada uno con sus posibilidades y con los recursos de los que dispone. 

Ya para acabar, ¿cómo le ha afectado esta crisis sanitaria y el decreto del Estado de Alarma a sus investigaciones y a su vida tanto dentro como fuera del laboratorio? 

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"Si los que investigamos tenemos la responsabilidad de buscar soluciones y los sanitarios están dando su vida para atender a los enfermos, es fundamental que se mantengan todas las recomendaciones"

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En el trabajo afortunadamente estamos recibiendo todo el apoyo que uno pueda desear del CSIC, que es la institución a la que pertenecemos; también del Gobierno. En el laboratorio seguimos trabajando con normalidad y en el centro en el que trabajamos hay servicios mínimos

para poder atender nuestras necesidades de compra materiales de laboratorio o de limpieza. 

En la petición de permisos, aunque los plazos administrativos para otras cosas se han interrumpido, nosotros estamos recibiendo apoyo para que se puedan acelerar todos los trámites necesarios y que no se vea afectado nuestro trabajo.

Fuera de aquí la verdad es que mi vida se está reduciendo, como la de cualquier persona. Yo estoy en el laboratorio y directamente voy a casa, mi familia está toda allí, claro, porque no pueden salir. Es una situación excepcional en la que todos debemos respetar las medidas de  distanciamiento social y evitar contactos. Si los que investigamos tenemos la responsabilidad de buscar soluciones y los sanitarios están dando su vida para atender a los enfermos, es fundamental que se mantengan todas las recomendaciones. Aquí cada uno tenemos nuestra parte de responsabilidad en una epidemia.

¿Le preguntan mucho por la vacuna?

Claro, es una pregunta inevitable y es normal que todo el mundo pregunte con la esperanza de que las cosas vayan mejorando. A veces es un poco la situación de impotencia de no poder dar una solución inmediata porque en ciencia el avance de la investigación tiene sus limitaciones. Trabajamos con sistemas biológicos que requieren sus tiempos,  no podemos acelerar  que unas células se infecten o que un animal dé una respuesta inmune.

Todo requiere su tiempo y para hacer las cosas bien debemos respetarlos. Lo intentamos hacer lo mejor que podemos y lo más que podemos, esperemos poder contribuir a vencer esta situación.