Descubren el origen del envejecimiento acelerado en cáncer pediátrico

Los supervivientes de cáncer infantil envejecen biológicamente más rápido que sus compañeros, desarrollando enfermedades crónicas mucho antes en la vida. Científicos del St. Jude Children's Research Hospital, en Estados Unidos, han descubierto asociaciones entre los tratamientos contra el cáncer y una acumulación de mutaciones adquiridas en subpoblaciones de células sanguíneas, según publican en la revista 'Cancer Discovery'.

Esta acumulación es un indicador de envejecimiento acelerado denominado hematopoyesis clonal. Encontraron estas asociaciones utilizando el grupo mejor caracterizado de supervivientes a largo plazo de cáncer pediátrico, la cohorte del estudio St Jude LIFE.

La hematopoyesis clonal es un fenómeno caracterizado por la expansión de las células sanguíneas iniciada por una única célula mutada. La hematopoyesis clonal está asociada al envejecimiento y puede conferir un mayor riesgo de cáncer de la sangre y de muerte. En la hematopoyesis clonal, los descendientes de la célula mutada, que son clones genéticos de sí misma, están sobrerrepresentados en la sangre de una persona. La hematopoyesis clonal es más frecuente con la edad. Antes de este estudio, no estaba claro en qué medida los tratamientos del cáncer infantil contribuían a este efecto en los supervivientes a largo plazo.

"El mayor descubrimiento del estudio fue encontrar la asociación entre el tratamiento y la presencia de hematopoyesis clonal en la cohorte LIFE del St. Jude -explica el coautor Jinghui Zhang, presidente del Departamento de Biología Computacional del St. Jude-. Pudimos separar los efectos del envejecimiento normal de los efectos de la terapia en la hematopoyesis clonal".

Ciertas quimioterapias mutan el ADN de una forma específica. Este patrón puede dejar una huella dactilar o firma de ese tratamiento. Los investigadores del St. Jude utilizaron datos de secuenciación profunda del St. Jude LIFE, un estudio de seguimiento a largo plazo de supervivientes de cáncer infantil, y los combinaron con las exposiciones al tratamiento conocidas para buscar estas firmas mutacionales.

Este es el primer estudio que investiga 39 genes relacionados con la hematopoyesis clonal mediante secuenciación profunda de una gran cohorte de supervivientes de cáncer pediátrico (2.680 pacientes) años después del diagnóstico inicial de cáncer (seguimiento medio de 23,5 años tras el diagnóstico). Jude ha recogido muestras de estos individuos a lo largo de varios años. Los científicos utilizaron los ricos datos longitudinales para asociar la hematopoyesis clonal con un conjunto específico de mutaciones a lo largo del tiempo.

El modelo computacional que desarrollaron a partir de los datos de secuenciación profunda actuó como una lupa para ver más claramente las conexiones con la hematopoyesis clonal. A continuación, el grupo caracterizó las mutaciones de todo el genoma a nivel unicelular, lo que ayudó a identificar los cambios en el ADN asociados a la quimioterapia. A continuación, el grupo empleó ensayos unicelulares para clasificar miles de células sanguíneas de múltiples pacientes del St. Jude LIFE con el fin de determinar qué tipo de célula sanguínea contenía una secuencia de ADN alterada. Descubrieron que la mutación se concentraba en los linfocitos T, una importante población de glóbulos blancos del sistema inmunitario.

"Encontramos una firma quimioterapéutica específica asociada con los supervivientes del linfoma de Hodgkin -apunta el coautor John Easton, del Departamento de Biología Computacional-. En estos supervivientes, determinamos que la hematopoyesis clonal de células T está asociada a mutaciones en la principal proteína de señalización STAT3".

Los investigadores determinaron que el fármaco procarbazina, un tratamiento habitual para el linfoma de Hodgkin, generó la firma mutacional asociada al aumento de la hematopoyesis clonal entre los supervivientes de la enfermedad. Estos resultados sugieren que los médicos deberían utilizar preferentemente un tratamiento alternativo, ya disponible, que tenga un mejor impacto a largo plazo. Desde una perspectiva más amplia, el estudio muestra la vanguardia de los estudios de investigación genómica en supervivencia.

"Los supervivientes del Hodgkin son, en muchos sentidos, la vanguardia de la investigación de los efectos tardíos de la supervivencia en el cáncer infantil -subraya la coautora Leslie L. Robison, miembro emérito y antigua presidenta del Departamento de Epidemiología y Control del Cáncer del St. Jude-. Son el grupo que tuvo altas tasas de curación muy pronto tras enfoques terapéuticos agresivos. Como esos supervivientes de Hodgkin están envejeciendo y envejeciendo, son el grupo que mejor podría informar de lo que deberíamos esperar ver en otras poblaciones de supervivientes."