Prometedora combinación de fármacos para un letal cáncer cerebral infantil

Investigadores de la Universidad de Stanford de California y el Instituto para el Cáncer Dana Farber de Boston (EEUU), han desarrollado un nuevo plan de ataque contra un grupo de cánceres infantiles llamados gliomas difusos de línea media (GDM), que incluye el glioma pontino intrínseco, el glioma talámico y el glioma de la médula espinal, basado en la combinación de fármacos que pueden acabar con las células del cáncer y contrarrestar los efectos de la mutación genética que causan la enfermedad.

Los investigadores mostraron que la combinación de panobinostato y marizomib era más efectiva que cada fármaco por separado. El estudio también desvela una hasta ahora no conocida vulnerabilidad en las células del cáncer que los científicos podrían explotar para desarrollar nuevas estrategias contra el cáncer y enfermedades relacionadas.

Mal pronóstico de los gliomas difusos de línea media

Los gliomas difusos de línea media son agresivos, difíciles de tratar y representan la principal muerte por cáncer cerebral en niños estadounidenses. Normalmente afecta a unos pocos niños al año entre las edades de cuatro y 12 años; la mayoría de ellos muere un año después del diagnóstico y en muchos casos se deben a una mutación específica de los genes en la histona, esto es, unas proteínas complejas que se encuentran en el núcleo de las células.

Concretamente, el ADN se enrolla en torno a la histona para formar la cromatina, que se empaqueta con el ADN en el núcleo. Cómo se enrolla o no el ADN sobre las histonas tiene que ver con las enzimas, que añaden o eliminan componentes químicos que indirectamente controlan la activación de los genes.

En un estudio previo a este, la neurooncóloga Michelle Monje y sus compañeros mostraron la eficacia del panobinostato por separado, centrada en el bloque de la llave de las enzimas de la histona, lo que podría hacer que se volviera a almacenar la función de la histona del glioma pontino intrínseco a su estado normal.

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La tecnología desarrollada permitió a los científicos analizar rápidamente miles de medicamentos

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"Muy pocos cánceres pueden tratarse con una sola medicación, por lo que sabíamos que necesitaríamos un tratamiento más para tratar este glioma", ha señalado Monje, que ha añadido que el verdadero desafío es priorizar los medicamentos correctos cuando hay miles de opciones potenciales.

Combinaciones de medicamentos

En este sentido, Monje y el Instituto Dana Farber de cáncer han colaborado con Craig Thomas y sus compañeros del National Center for Advancing Translational Sciences (Ncats). Thomas y sus compañeros aprovecharon la experiencia de este centro y su tecnología para examinar los fármacos y las combinaciones de los mismos para ver cuáles eran tóxicas para pacientes con este glioma.

Esta tecnología permitió a los científicos analizar rápidamente miles de medicamentos y sus combinaciones, determinando las dosis más efectivas, lo que contribuyó a un mayor aprendizaje sobre los posibles mecanismos con los que actúan estos tratamientos. Luego, los probaron sobre modelos de célula de glioma pontino intrínseco y traspasaron la barrera protectora de la sangre del cerebro.

Mientras que se visualizaron múltiples y prometedores avances de estas investigaciones, el equipo se enfocó sobre uno de ellos, la combinación de los inhibidores de la histona, como el panobinostato con tratamientos como el marizomib, que bloquean los procesos normales de reciclaje de proteínas en las células.

Observaron que la combinación del panobinostato y marizomib era muy tóxico en algunos casos para las células de este glioma. Asimismo, esta combinación también reducía el tamaño del tumor en ratones e incrementaba su supervivencia. Una respuesta similar se encontró en la columna vertebral y los modelos de gliomas talámicos.

Desactivación de procesos bioquímicos en la mitocondria

Las investigaciones también mostraban pruebas importantes sobre cómo estaban funcionando los medicamentos. Sobre estos datos, el equipo también desarrolló una serie de experimentos en los que las células del glioma pontino intrínseco respondían a estos fármacos mediante la desactivación de procesos bioquímicos en la mitocondria de la célula, donde se genera la energía de las mismas. Básicamente, la combinación de fármacos ‘calla’ la actividad o energía de la célula tumoral.

Así, los investigadores afirman que esta combinación podría ser un componente importante para el desarrollo de una estrategia multiterapia para el abordaje de este cáncer. Monje, por su parte, añade que quieren que este tipo de pruebas preclínicas ‘guíen’ las decisiones clínicas y las direcciones de futuras investigaciones.