Identifican un compuesto para revertir la 'reprogramación' de la metástasis

El cáncer de páncreas metastásico, el que se ha propagado del páncreas a otros tejidos y es responsable de la mayoría de las muertes de los pacientes, cambia su metabolismo y se 'reprograma' para una malignidad óptima, según nuevos hallazgos publicados este lunes en Nature Genetics.

El autor principal del estudio, Oliver McDonald, profesor asistente de Patología, Microbiología e Inmunología de la Escuela de Medicina de la Universidad de Vanderbilt, Estados Unidos, señala que podría ser posible revertir la reprogramación maligna para tratar el cáncer de páncreas metastásico. Los investigadores han identificado un compuesto que invierte la reprogramación y previene la formación de tumores en sistemas modelo.

McDonald y colaboradores cercanos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, en Estados Unidos, trataron de entender cómo el cáncer de páncreas progresa desde un tumor primario en el páncreas hasta una enfermedad metastásica en tejidos distantes.

La teoría predominante de la progresión del cáncer -que es impulsada por la acumulación de mutaciones genéticas que aumentan la 'aptitud' tumorigénica- es válida para las primeras etapas de la progresión del cáncer, pero las metástasis parecen encontrar nuevas maneras de aumentar su aptitud, señala McDonald.

"Hasta ahora han sido decepcionantes los esfuerzos intensivos de secuenciación de ADN para encontrar los 'impulsores' genéticos de la metástasis, que es lo que mata a los pacientes en hasta el 80 por ciento de los casos", dice. En lugar de buscar cambios genéticos durante la progresión del cáncer, McDonald y sus colegas examinaron la epigenética, las modificaciones del ADN cromosómico y proteínas que controlan la función genética.

---

"Puede considerarse a la epigenética como el software que programa el funcionamiento en el hardware del ADN"

---

"Puede considerarse a la epigenética como el software que programa el funcionamiento en el hardware del ADN", dice McDonald. Los investigadores estudiaron un conjunto único de muestras de cáncer de páncreas primarias y metastásicas emparejadas recogidas mediante autopsia rápida de pacientes que murieron de una enfermedad agresiva y ampliamente metastásica.

Consumo excesivo de glucosa

Christine Iacobuzio-Donahue, ahora en el Memorial Sloan Kettering, comenzó a recoger muestras de pacientes y estudiar los tumores primarios y metastásicos cuando era miembro de la Facultad en Johns Hopkins. Ella y sus colegas secuenciaron el ADN genómico en las muestras tumorales, pero no encontraron ninguna nueva mutación genética conductora en las muestras metastásicas en comparación con las muestras tumorales primarias, resalta McDonald.

Después de mudarse a Vanderbilt, McDonald continuó trabajando con Iacobuzio-Donahue y Andrew Feinberg, que también está en Johns Hopkins y es un reconocido experto en el campo de la epigenética del cáncer. Los investigadores se sorprendieron al encontrar cambios epigenéticos masivos a través del genoma de las metástasis distantes (que resultan de la propagación de las células cancerosas a través del torrente sanguíneo), en comparación con las células tumorales primarias y la 'carcinomatosis' peritoneal, una forma localizada de metástasis intraabdominal que se cree que no se propaga a través del torrente sanguíneo.

Los cambios epigenéticos en todo el genoma se agruparon en ciertos dominios de cromatina y controlaron "los cambios de expresión génica que especifican diferentes rasgos malignos, incluyendo la capacidad de formar tumores", detalla McDonald. "Gran parte del epigenoma se reprograma justo en el punto de metástasis", subraya.

Para explorar aún más la reprogramación, McDonald realizó estudios metabólicos en las muestras, con colaboradores de la Universidad de Duke, Estados Unidos. Al analizar minuciosamente largas listas de metabolitos, la estudiante de pregrado de McDonald y Vanderbilt, Anna Word, descubrió que las metástasis distantes alteraban su metabolismo consumiendo cantidades excesivas de glucosa y dirigiéndolas a través de la vía metabólica de las pentosa fosfato. Una enzima particular en la vía -la fosfogluconato deshidrogenasa (PGD)- resultó ser clave, permitiendo la conversión de la glucosa en metabolitos que "pueden alimentar directamente el crecimiento tumoral", describe McDonald.

Invertir la reprogramación epigenética

Los investigadores demostraron que el bloqueo de la enzima PGD genéticamente o con un inhibidor farmacológico invirtió la reprogramación epigenética y los cambios en la expresión génica maligna detectados en metástasis a distancia, además de inhibir fuertemente su capacidad de formación de tumores, sin efecto sobre las células normales ni sobre los controles de cáncer pancreático peritoneal.

La investigación actual sugiere que las células de cáncer de páncreas que se extienden a los órganos que reciben un suministro de sangre rica en glucosa y otros nutrientes, como el hígado y los pulmones, adquieren adaptaciones metabólicas para usar estos 'recursos naturales' para aumentar su aptitud tumorigénica. McDonald resalta que las muestras de pacientes recogidas en autopsias sugieren que las células metastásicas desarrollaron una combinación increíblemente agresiva de cambios metabólicos, epigenéticos y de expresión génica que les permitió formar numerosos tumores en un corto periodo de tiempo.

"Sin embargo, si se golpea la enzima PGD, al menos en el entorno experimental, a continuación, se bloquea su capacidad para hacer eso", dice McDonald, que está trabajando con químicos medicinales en Vanderbilt para desarrollar inhibidores de PGD más selectivos y potentes para probar en modelos animales, con el objetivo final de llevar estos inhibidores a ensayos clínicos para pacientes con cáncer de páncreas.