El CNIO halla nuevas mutaciones relacionadas con tumores neuroendocrinos

Investigadores del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han identificado nuevas mutaciones relacionadas con los feocromocitomas y paragangliomas, tumores neuroendocrinos raros que tienen un fuerte componente hereditario.

Y es que, aproximadamente, un 40 por ciento de los pacientes aquejados de feocromocitomas o paragangliomas, considerados la misma enfermedad pero con distinta localización, porta una alteración germinal en alguno de los genes de susceptibilidad relacionados con ellas. Este hecho, tal y como han explicado los científicos, les confiere el "dudoso honor" de ser los tumores con mayor componente hereditario conocido hasta la fecha.

En este sentido, el Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario se ha centrado durante los últimos años en el descubrimiento de nuevos genes de susceptibilidad hereditaria a desarrollar esta enfermedad, empleando para ello tecnologías de secuenciación de última generación.

Al descubrimiento en 2011 de mutaciones germinales en MAX en pacientes con feocromocitoma hereditario, se sumó en 2015 la identificación de un nuevo gen implicado en el ciclo de Krebs (MDH2) como responsable de una susceptibilidad hereditaria a desarrollar feocromocitomas y paragangliomas.

Las mutaciones en MDH2, así como en otros genes implicados en esta ruta metabólica (como FH y los genes SDH) causan una acumulación de oncometabolitos que inhiben la actividad de varias enzimas implicadas en la desmetilación del ADN, lo que provoca la hipermetilación de ciertas regiones del ADN (islas CpG) y, en última instancia, la alteración de la expresión génica.

Patrón de hipermetilación característico

Ahora, los investigadores, cuyo trabajo ha sido publicado en Clinical Cancer Research, han seleccionado muestras tumorales que presentaban este característico patrón de hipermetilación pero que, sin embargo, no tenían ninguna de las mutaciones conocidas. Gracias a la secuenciación masiva de todos los genes implicados en el ciclo de Krebs y al estudio de los intermediarios del ciclo y del perfil de metilación de los tumores, los autores han identificado varios genes de susceptibilidad a desarrollar estas patologías.

En concreto, los autores han demostrado que la presencia de una mutación germinal en el gen GOT2, encontrada en un paciente con nueve tumores y metástasis, da lugar a una mayor actividad de la enzima que codifica.

Del mismo modo, han descrito mutaciones extremadamente raras en dos pacientes: una epimutación en el gen SDHC y otra en el IDH1 -la tercera identificada en este gen. Finalmente, mediante un estudio de extensión centrado en más de 60 pacientes con estos tumores neuroendocrinos, se identificó un nuevo gen de susceptibilidad, IDH3B, relacionado con el desarrollo de paragangliomas.

"Identificar mutaciones en los genes del ciclo de Krebs es especialmente importante puesto que los pacientes portadores tienen una mayor probabilidad de desarrollar metástasis", ha explicado el director del estudio, Alberto Cascón.