Dos señales de 'no me comas' inhiben al sistema inmune de atacar al tumor

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, han identificado una segunda ruta biológica que les indica a las células inmunes que no devoren ni destruyan las células cancerosas, como se detalla en un artículo publicado este lunes en Nature Immunology.

Un anticuerpo que bloquea la señal de ‘no me coma’ resulta prometedor como un tratamiento contra el cáncer en modelos animales y actualmente se encuentra en ensayos clínicos. La combinación de ese anticuerpo, conocido como anti-CD47, con otro que bloquea esta vía recién descubierta podría mejorar aún más la capacidad del sistema inmunitario para erradicar muchos tipos de cáncer, según los investigadores.

"El desarrollo de células cancerígenas desencadena la generación de moléculas SOS reconocidas por las células carroñeras del cuerpo, llamadas macrófagos", dice el científico Irving Weissman, director del Instituto de Stanford para Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa, y también de su Centro de Cáncer Ludwig.

"Sin embargo, los cánceres agresivos expresan una señal de 'no me comas' en forma de CD47 en sus superficies. Ahora hemos identificado una segunda señal de 'no me comas' y su receptor complementario en los macrófagos. También vimos que podemos superar esta señal con anticuerpos específicos y restaurar la capacidad de los macrófagos de matar las células cancerosas", añade.

"Al mismo tiempo, el bloqueo de estas dos vías en ratones dio lugar a la infiltración del tumor con muchos tipos de células inmunitarias y promovió significativamente la eliminación del tumor, lo que dio lugar a tumores más pequeños en general -señala otro miembro del equipo de investigación, Amira Barkal, estudiante de postgrado-. Estamos entusiasmados con la posibilidad de una terapia doble o incluso triple en los seres humanos en la que combinemos múltiples bloqueos del crecimiento del cáncer".

Los macrófagos son glóbulos blancos grandes que se encuentran en casi todos los tejidos del cuerpo. Como parte de lo que se conoce como el sistema inmune innato, engullen y matan invasores extranjeros como bacterias o virus. También destruyen células muertas y moribundas y, en algunos casos, células cancerosas cuyas señales internas de desarrollo se han vuelto locas.

La señal de 'no me comas’ se identificó en el laboratorio de Weissman en 2009. Su equipo descubrió que casi todas las células cancerosas expresan altos niveles de una molécula llamada CD47 en sus superficies y demostró que CD47 se une a una proteína llamada SIRPalpha en la superficie de los macrófagos, lo que inhibe su capacidad de matar las células cancerosas.

Mejorar la capacidad de los macrófagos

Los estudios en animales mostraron que el tratamiento con un anticuerpo anti-CD47 mejoró enormemente la capacidad de los macrófagos para matar las células cancerosas e incluso dio lugar a algunas curas en modelos de cáncer de ratón. Los ensayos clínicos en fase I están actualmente en curso en Stanford y en Reino Unido para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento en humanos con una variedad de tumores sólidos y de sangre.

La interacción de unión recientemente descubierta utilizada por las células cancerosas para evadir los macrófagos capitaliza la estructura de una proteína en la superficie de las células cancerosas denominada complejo principal de histocompatibilidad clase 1, o MHC clase 1. Los tumores humanos que tienen altos niveles de MHC clase 1 en sus superficies son más resistentes al tratamiento anti-CD47 que aquellos con niveles más bajos del complejo, encontraron los investigadores.

MHC clase 1 es un componente importante de la inmunidad adaptativa, el segundo brazo principal del sistema inmune, que se basa en células inmunitarias llamadas células T y células B para responder ágil y específicamente a los invasores externos y el daño celular.

Barkal y sus colegas encontraron que una proteína llamada LILRB1 en la superficie de los macrófagos se une a una parte del MHC clase 1 en las células cancerosas que se comparte ampliamente entre los individuos. Esta unión inhibe la capacidad de los macrófagos de engullir y matar las células cancerosas, tanto cuando crecen en un plato de laboratorio como en ratones con tumores humanos, hallaron los investigadores. La inhibición tanto de la vía mediada por CD47 como de la vía LILRB1 redujo significativamente el crecimiento tumoral en ratones.