Desvelada cómo funciona una defensa natural que falla en el cáncer

Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con el grupo dirigido por Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha identificado un mecanismo que ayuda a comprender mejor la aparición de algunos tipos de cáncer.

Se trata del proceso por el que un nuevo dominio del supresor tumoral Capicua contribuye a su función durante el control del crecimiento celular. Comprender cómo trabajan las proteínas reguladoras es fundamental porque las mutaciones que alteran o inactivan su función son la causa más general de la aparición del cáncer.

“Aunque la existencia de este dominio se conoce desde el descubrimiento de Capicua hace más de 15 años, hasta ahora ha sido un misterio de qué manera contribuye a la actividad de la proteína”, indica Marta Forés, investigadora del CSIC y firmante del estudio, que ha sido publicado en ‘PLOS Genetics’.

“Una buena parte de las mutaciones que inactivan a Capicua afectan a su dominio HMG-box, necesario para la unión al ADN de genes diana. Sin embargo, un número considerable de mutaciones alteran o eliminan un dominio distinto denominado C1 presente en el extremo final de la proteína”, añade Forés.

Gerado Jiménez, investigador ICREA en el Instituto de Biología Molecular en Barcelona y responsable del estudio explica que para identificar la función del dominio C1 han utilizado la mosca Drosophila y células humanas. “Hemos descubierto que C1 actúa junto al dominio HMG-box en la unión de Capicua al ADN, siendo ambos dominios necesarios para este proceso”. “La gran mayoría de mutaciones en Capicua identificadas, aun afectando a distitntas regiones de la proteína, causan un defecto similar en el reconocimiento del ADN”, añade el investigador.

Capicua, un supresor tumoral

El supresor tumoral Capicua funciona normalmente reprimiendo la expresión de genes específicos en el núcleo de la célula. “Cuando su función es inactivada por mutaciones, pre soducen cambios en la expresión de genes diana que promueven la formación de gliomas cerebrales y de metástasis”, señala Jiménez.

“Además, nuestros resultados también explican la estructura típica de las fusiones Capicua-DUX4, ya que deben contener la secuencia completa de Capicua con el dominio C1 final intacto para reconocer a sus genes diana y activarlos durante el proceso oncogénico. En conclusión, nuestro trabajo supone un avance en la comprensión del mecanismo de acción de Capicua, lo que en el futuro facilitará la interpretación de mutaciones en este factor, así como el diseño de posibles tratamientos especializado”, culmina el investigador.