Descubren nuevas vías para tratar cánceres hereditarios raros

Científicos del Yale Cancer Center (Estados Unidos) han descubierto mientras estudiaban dos síndromes de cánceres hereditarios raros que se deben a un fallo en la forma en que las células reparan su ADN, sugiriendo una estrategia prometedora para el tratamiento con medicamentos recientemente aprobados para otras formas de cáncer.

El descubrimiento, publicado en la revista 'Nature Genetics', se ha centrado en dos condiciones, la leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (Hlrcc, por sus siglas en inglés) y la paraganglioma y feocromocitoma hereditario relacionada con succinato deshidrogenasa (SDH PGL/PCC), que aumentan el riesgo de tumores que pueden ser benignos o cancerosos.

En ambos síndromes de cáncer hereditario, las células producen cantidades anormalmente altas de metabolitos, que son parte del proceso bioquímico que el cuerpo utiliza para convertir los carbohidratos, las grasas y las proteínas en energía. Esto se debe a defectos heredados en los genes que codifican las enzimas que normalmente procesan estos metabolitos.

Los investigadores de Yale descubrieron que estos altos niveles de metabolitos pueden degradar un proceso conocido como recombinación homóloga, mediante el cual las células reparan el daño del ADN que se produce cuando se dividen.

Inhibidor PARP

"Nuestro hallazgo identifica un 'talón de aquiles' para estos tumores, que potencialmente se puede tratar con un nuevo tipo de medicamento, llamado inhibidor de PARP (poli ADP-ribosa polimerasa)", ha señalado Peter Glazer, presidente del Departamento de Radiología Terapéutica del Yale Cancer Center, y co-autor del estudio.

Los inhibidores de PARP están diseñados para eliminar las células cancerosas que ya han perdido parte de su capacidad para reparar su ADN por recombinación homóloga. Los inhibidores tienen como objetivo eliminar por completo la reparación del ADN, matando así a la célula. Recientemente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado tres de estos medicamentos para tratar cáncer de mama, ovario y otros tipos de cáncer con mutaciones en los genes BRCA que interrumpen la recombinación homóloga.

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"Nuestra investigación está identificando biomarcadores adicionales para tumores sensibles a inhibidores de PARP"

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Los científicos han tenido dificultades para encontrar qué pistas, aparte del estado de BRCA, pueden predecir exactamente qué pacientes se beneficiarán con los medicamentos. "Nuestra investigación está identificando biomarcadores adicionales para tumores que son sensibles a los inhibidores de PARP", señala Parker Sulkowski, autor principal del artículo.

El análisis de estos tumores de muestra indicó defectos en la reparación del ADN. Después, los investigadores realizaron experimentos en múltiples tipos de células humanas que modelan los dos síndromes hereditarios. Estos estudios demostraron que los dos metabolitos podrían suprimir la ruta de recombinación homóloga y dejar las células sensibles a los inhibidores de PARP.

A continuación, los investigadores modelaron la enfermedad en una serie de experimentos en xenoinjertos, en los que se implantaron células tumorales humanas en ratones. Al igual que con los experimentos celulares, los tratamientos con un inhibidor de PARP disminuyeron consistentemente y significativamente el crecimiento tumoral en los ratones.

Seguimiento en ensayos clínicos

Dada la "fortaleza" de estos hallazgos preclínicos, planean probar los inhibidores de PARP en ensayos clínicos para estos síndromes de cáncer hereditario. Mientras tanto, continuarán investigando la biología subyacente de los síndromes, buscando una comprensión más detallada de cómo los metabolitos suprimen la reparación del ADN.

Los científicos también esperan arrojar luz sobre anormalidades relacionadas en el metabolismo que podrían hacer que otras indicaciones de cáncer sean vulnerables a los inhibidores de PARP o eventualmente a otros inhibidores específicos de la reparación del ADN.

"Nuestro descubrimiento de este vínculo inesperado entre el metabolismo y la reparación del ADN en estos cánceres está abriendo todo un campo de investigación y da otro ejemplo de la importancia de la reparación del ADN en la formación del cáncer y la terapia del cáncer", concluyen los investigadores.