Descubren 50 anticancerosos entre miles de fármacos con otras indicaciones

Medicamentos para la diabetes, la inflamación, el alcoholismo, e incluso para tratar la artritis en perros, también pueden matar células cancerígenas en el laboratorio, según un estudio realizado por científicos del Instituto Broad del MIT, Harvard y del Instituto del Cáncer Dana-Farber.

Los investigadores han analizado sistemáticamente miles de compuestos de medicamentos ya desarrollados y han encontrado casi 50 que tienen una actividad anticancerígena no reconocida anteriormente. Estos sorprendentes hallazgos, que también han revelado nuevos mecanismos y objetivos de los medicamentos, sugieren una posible manera de acelerar el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer o de reutilizar los medicamentos existentes para tratar esta patología.

"Pensamos que tendríamos suerte si encontrábamos aunque fuera un solo compuesto con propiedades anticancerígenas, pero nos ha sorprendido encontrar tantos", ha señalado Todd Golub, director científico y director del Programa de Cáncer del Broad, Charles A. Dana, investigador en genética del cáncer humano de Dana-Farber, y profesor de Pediatría de la Facultad de Medicina de Harvard.

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Los hallazgos también han revelado nuevos mecanismos y objetivos de los medicamentos

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El nuevo trabajo ha sido publicado en la revista Nature Cancer y supone el estudio más grande que se ha realizado hasta ahora con el Broad's Drug Repurposing Hub, una colección que actualmente comprende más de 6.000 medicamentos y compuestos existentes que están aprobados por la FDA o que se ha demostrado que son seguros en ensayos clínicos (en el momento del estudio, el Centro disponía de 4.518 medicamentos).

Históricamente, los científicos se han topado con nuevos usos para unos pocos medicamentos existentes, como el descubrimiento de los beneficios cardiovasculares de la aspirina. "Creamos el centro de reutilización para permitir a los investigadores hacer este tipo de descubrimientos fortuitos de forma más deliberada", ha señalado el primer autor del estudio Steven Corsello, oncólogo de Dana-Farber, miembro del laboratorio Golub y fundador del Broad's Drug Repurposing Hub.

Líneas celulares en cáncer

Los investigadores probaron todos los compuestos del centro en 578 líneas celulares de cáncer humano de la Broad's Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). Utilizando un método de código de barras molecular conocido como 'Prism', que fue desarrollado en el laboratorio Golub, los investigadores marcaron cada línea celular con un código de barras de ADN, lo que les permitió agrupar varias líneas celulares en cada plato y realizar más rápidamente un experimento mayor. El equipo luego expuso cada grupo de células con código de barras a un solo compuesto de la biblioteca de reutilización, y midió la tasa de supervivencia de las células cancerosas.

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El estudio se ha llevado a cabo con más de 4.000 medicamentos aprobados archivados en un repositorio

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Encontraron cerca de 50 medicamentos no cancerosos, incluidos los desarrollados inicialmente para reducir el colesterol o la inflamación, que mataban algunas células cancerosas mientras dejaban otras en paz.

Más descubrimientos inesperados

Además algunos de los compuestos analizados han acabado con células cancerosas de formas inesperadas. "La mayoría de los medicamentos existentes contra el cáncer funcionan bloqueando las proteínas, pero estamos encontrando que los compuestos pueden actuar a través de otros mecanismos", ha señalado Corsello. Algunos de ellos parecen actuar no inhibiendo una proteína, sino activándola o estabilizando una interacción proteína-proteína.

Por ejemplo, el equipo encontró que casi una docena de medicamentos no oncológicos mataron a las células cancerosas que expresan una proteína llamada PDE3A al estabilizar la interacción entre la PDE3A y otra proteína llamada SLFN12, un mecanismo previamente desconocido para algunos de estos medicamentos.

Estos mecanismos inesperados de los medicamentos fueron más fáciles de encontrar mediante el método basado en las células del estudio, que mide la supervivencia de las células, que mediante los métodos tradicionales de evaluación de alto rendimiento no basados en las células, ha explicado Corsello.

Nuevos objetivos moleculares

La mayoría de los medicamentos no oncológicos que mataron a las células cancerosas en el estudio lo hicieron al interactuar con un objetivo molecular no descrito previamente. Por ejemplo, el medicamento antiinflamatorio tepoxalina, desarrollado originalmente para su uso en personas pero aprobado para el tratamiento de la osteoartritis en perros, mató las células cancerosas al alcanzar un objetivo desconocido en las células que sobreexpresan la proteína MDR1, que comúnmente impulsa la resistencia a los medicamentos de quimioterapia.

Los investigadores también pudieron predecir si ciertos medicamentos podrían matar cada línea celular al observar las características genómicas de la línea celular, como las mutaciones y los niveles de metilación, que se incluyeron en la base de datos del CCLE. Esto sugiere que estas características podrían algún día ser usadas como biomarcadores para identificar a los pacientes que se beneficiarán más probablemente de ciertos medicamentos. Por ejemplo, el fármaco para la dependencia del alcohol disulfiram (Antabuse) mató las líneas celulares portadoras de mutaciones que provocan el agotamiento de las proteínas de la metalotionina. Los compuestos que contienen vanadio, desarrollados originalmente para tratar la diabetes, mataron las células cancerosas que expresaban el transportador de sulfato SLC26A2.

Nuevas terapias y nuevas estrategias

"Las características genómicas nos dieron algunas hipótesis iniciales sobre cómo podrían estar actuando los medicamentos, que luego podemos llevarnos para estudiarlas en el laboratorio", dijo Corsello. "Nuestra comprensión de cómo estos fármacos matan las células cancerosas nos da un punto de partida para desarrollar nuevas terapias".

Los investigadores esperan estudiar los compuestos de la biblioteca de reutilización en más líneas celulares de cáncer y hacer crecer el centro para incluir aún más compuestos que han sido probados en humanos. El equipo también continuará analizando el tesoro de datos de este estudio, que han sido compartidos en abierto con la comunidad científica, para entender mejor qué está impulsando la actividad selectiva de los compuestos.

"Este es un gran conjunto de datos iniciales, pero ciertamente habrá un gran beneficio en la expansión de este enfoque en el futuro", ha concluido Corsello.