Hallan una explicación al trastorno depresivo en enfermedad de Huntington

Cerca del 40 por ciento de los afectados por la enfermedad de Huntington -una patología neurodegenerativa de origen genético- muestra síntomas depresivos, incluso en fases previas a la aparición de la sintomatología motora característica de este trastorno. Una función alterada de la quinasa Cdk5 -una enzima esencial en varias vías de señalización celular- podría explicar la fisiopatología del comportamiento depresivo en la enfermedad de Huntington, según un nuevo trabajo preclínico en el que participan los expertos Sílvia Ginés, Verónica Brito, Albert Giralt y Jordi Alberch, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro).

Publicado en la revista 'Biological Psychiatry', el estudio abre nuevas vías al diseño de futuras
estrategias farmacológicas, basadas en la modulación de vías moleculares específicas, para abordar la depresión en los afectados por la enfermedad de Huntington.

Quinasa Cdk5: una proteína esencial para la memoria y la plasticidad sináptica

La investigación, liderada por la profesora Silvia Ginés, se centra en la función de la quinasa
Cdk5, una enzima esencial en la función neuronal. En concreto, esta quinasa es importante
para la expresión, la distribución y la localización de la familia de receptores NMDA 
-fundamentales en la fisiología del sistema nervioso- y para la modulación de la plasticidad
sináptica y los procesos de aprendizaje y memoria.

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"Nos planteamos si alteraciones de la quinasa Cdk5 podían ser las responsables de fenotipos depresivos en la tipología de Huntington"

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Según trabajos previos del equipo investigador, en el caso de la enfermedad de Huntington la quinasa Cdk5 tiene una implicación compleja en la aparición de los déficits cognitivos, ya que
es capaz de alterar la expresión y la funcionalidad de los receptores NMDA.

Si bien el papel de Cdk5 en la cognición está ya bastante establecido, poco se sabe acerca de su posible participación en el trastorno depresivo. "Por ello, nos planteamos si alteraciones de la quinasa Cdk5 también podían ser las responsables principales de los fenotipos depresivos en la tipología de Huntington", detalla la profesora Ginés, que forma parte del Grupo de Investigación de Fisiopatología y Tratamiento de las Enfermedades Neurodegenerativas (Ubidibaps).

Nuevas vías moleculares para combatir la depresión en afectados por Huntington

Los resultados de este trabajo han demostrado que, en modelos murinos de la enfermedad, Cdk5 presenta una mayor actividad en dos regiones cerebrales que se relacionan con procesos de ansiedad y depresión: el núcleo accumbens y la corteza prefrontal. "Ahora bien, el siguiente paso que debíamos dar era averiguar cómo esta alteración en Cdk5 podía influir en esos procesos depresivos", detalla Silvia Ginés, también miembro del Idibaps y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned).

En este contexto, los expertos querían evaluar si una disminución de la función de la quinasa
Cdk5 podía tener beneficios terapéuticos en el tratamiento de la depresión en el caso de la
enfermedad de Huntington. En los modelos murinos, el fenotipo depresivo se manifiesta
previamente a la aparición de los síntomas motores o cognitivos más típicos, es decir, mucho
antes de la degeneración neuronal.

Las conclusiones del nuevo trabajo revelan que la hiperfunción de la quinasa Cdk5 altera la
vía de señalización Darpp-32/β-aducina de forma específica en la región cerebral del núcleo
accumbens. Esta vía tiene un papel destacado en el control de la señalización dopaminérgica
y en la estabilidad del citoesqueleto de actina -y por tanto, en unas estructuras llamadas
espinas dendríticas-, por lo que su alteración puede inducir la pérdida de estos componentes.

Como también apuntan los autores, las vías moleculares relacionadas con la sintomatología
depresiva en la enfermedad de Huntington podrían diferir de las de la clásica depresión mayor. Eso explicaría por qué los tratamientos antidepresivos convencionales -recaptadores de serotonina o monoaminas- tienen poco efecto o incluso empeoran los síntomas motores en muchos de los pacientes con enfermedad de Huntington.

¿Sería viable evitar la aparición de fenotipos depresivos si se administran inhibidores de Cdk5?
Como la quinasa Cdk5 participa en varios procesos celulares, no sería factible emplearla como
una diana terapéutica directa. "Habría, por tanto, que evitar efectos no deseados en otras
vías fisiológicas donde esta enzima es activa, y eso exigiría definir sobre qué moléculas actúa
la quinasa Cdk5 de forma no funcional para originar el fenotipo depresivo", destaca la
profesora Sílvia Ginés.

Síntomas depresivos y desórdenes cognitivos: nuevas perspectivas de investigación

Hasta ahora, el origen de los fenotipos depresivos en modelos de enfermedad de Huntington
se relacionaba con alteraciones en mecanismos moleculares que afectaban al sistema
dopaminérgico y serotoninérgico, al proceso de neurogénesis del hipocampo o al factor
neurotrófico derivado del cerebro (FNDC).

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"Uno de los objetivos ahora es analizar si esta estrategia también es válida una vez los síntomas se han manifestado"

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El estudio publicado en la revista 'Biological Psychiatry' hace hincapié en la capacidad de la quinasa Cdk5 para alterar la proteína Darpp32 y aborda la investigación desde un enfoque preventivo, es decir, en las fases previas a la aparición de los síntomas de degeneración motora o cognitiva.

"Uno de los objetivos ahora -precisa Sílvia Ginés- es analizar si esta estrategia también es válida una vez los síntomas se han manifestado, y si es así, durante cuánto tiempo se mantienen los efectos beneficiosos. También queremos analizar si el hecho de prevenir la aparición de los síntomas depresivos tiene un efecto en la manifestación de los desórdenes cognitivos, bien porque estos últimos se manifiesten de manera más leve, o bien más tarde en el tiempo, o incluso porque no se presenten".

Averiguar si la alteración en la quinasa Cdk5 afecta más a una de las dos subpoblaciones
neuronales -con efectos contrapuestos en la depresión- que integran el núcleo accumbens,
la principal región cerebral que se ve afectada por función alterada de Cdk5, será también
otro reto del equipo investigador.