El ARN no codificante, involucrado en la respuesta inmune y la sepsis

Investigadores de la Universidad de California (UC Santa Cruz) han identificado una molécula de ARN no codificante largo (lncRNA) que regula la expresión de genes proinflamatorios en células del sistema inmunológico llamadas macrófagos y afecta la susceptibilidad al shock séptico, en ratones, según publican en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

Cuando la respuesta inmunitaria del cuerpo a una infección se sale de control, el resultado puede ser una sepsis, una afección potencialmente mortal en la que una respuesta inflamatoria abrumadora puede provocar rápidamente la falla de múltiples órganos y la muerte.

Este lncRNA, llamado Gaplinc, se estudió previamente por su papel en el cáncer, pero resulta ser el lncRNA más expresado en los macrófagos, que desempeñan un papel central en la inflamación. Susan Carpenter, profesora asistente de biología molecular, celular y del desarrollo en la UC Santa Cruz, señala que el Gaplinc se destacó cuando su laboratorio realizó la secuenciación de ARN de macrófagos humanos y sus precursores, los glóbulos blancos llamados monocitos.

Experimentos posteriores mostraron que la reducción o eliminación del Gaplinc condujo a una mayor expresión de genes inflamatorios en células humanas y de ratón. Paradójicamente, este efecto protegió a los ratones del choque endotóxico y la muerte en un modelo de ratón de sepsis. La diferencia fue dramática, con todos los ratones normales ('tipo salvaje') muriendo en un día, mientras que todos los ratones en los que el Gaplinc fue eliminado sobrevivieron.

"Nuestra hipótesis era que a los ratones knock-out les iría peor en un modelo de choque endotóxico, por lo que nos sorprendió descubrir que les fue mucho mejor", señala Carpenter, autor correspondiente de un artículo.

ARN no codificante y activación de genes inflamatorios

Los ARN no codificantes son moléculas de ARN que se transcriben desde el genoma pero no se traducen en una proteína, y el lncRNA es la clase más grande de ARN no codificantes. En los últimos años, los científicos han identificado miles de lncRNA en genomas de mamíferos que regulan la expresión génica en diferentes procesos biológicos. El Gaplinc es uno de los pocos ejemplos de lncRNA que se encuentran tanto en humanos como en ratones.

Apple Vollmers, estudiante de posgrado en el laboratorio de Carpenter y primer autor del artículo, explica que los resultados de la secuenciación de ARN del equipo mostraron que el Gaplinc se expresa altamente durante la diferenciación de monocitos en macrófagos.

"Inicialmente pensamos que estaba involucrado en la regulación de la diferenciación, pero cuando lo agotamos, eso activó los genes inflamatorios -recuerda Vollmers-. Es un nivel bajo de expresión, por lo que los genes no se activan al mismo nivel que cuando se activa un macrófago en respuesta a un patógeno".

Respuesta inflamatoria a lipopolisacáridos

El modelo de ratón de sepsis implica exponer a los ratones a un componente de bacterias gramnegativas llamado lipopolisacárido (LPS, también conocido como endotoxina), que se sabe que desencadena un choque séptico en infecciones bacterianas.

Carpenter señala que comenzar desde un nivel de referencia bajo de expresión génica inflamatoria puede hacer que la respuesta inflamatoria al LPS sea menos impactante para el sistema. "En lugar de pasar de cero a 100, podría pasar de 10 a 100, y creemos que eso brinda cierta protección, pero no estamos seguros de por qué", reconoce.

Los macrófagos se encuentran entre las primeras células involucradas en la respuesta del cuerpo a cualquier lesión o infección. Son patrulleros y socorristas, circulan en la sangre como monocitos y se diferencian en macrófagos que se mueven a los sitios donde se necesitan para ayudar a combatir infecciones o curar una lesión. "Ayudan a encender la inflamación, pero también juegan un papel importante en apagarla", añade Carpenter.

La expresión del Gaplinc se activa cuando los monocitos se diferencian en macrófagos y se rechaza después de que las células se exponen a LPS. "Algo interesante está sucediendo entre esos pasos, donde de alguna manera modular la expresión del Gaplinc puede ser protectora", señala.

Respuesta inflamatoria del cuerpo durante la sepsis

En la sepsis, la respuesta inflamatoria se acelera cuando las células liberan una avalancha de proteínas inflamatorias llamadas citoquinas. "Las citoquinas a menudo se producen en cascada, ya que una citoquina estimula sus células diana para producir citoquinas adicionales -prosigue-. La producción incontrolada de citoquinas a menudo se denomina tormenta de citoquinas.

Este proceso también desencadena la coagulación, y los coágulos de sangre bloquean el flujo de sangre que transporta oxígeno a los órganos críticos, lo que provoca insuficiencia orgánica y la muerte. La sepsis también puede desencadenarse por infecciones virales y puede estar involucrada en casos graves de Covid-19.

"El mayor problema de la sepsis es que ocurre muy rápido y, una vez que comienza, no hay buenas opciones de tratamiento", recuerda Carpenter.

Una mejor comprensión del papel del Gaplinc en el control de la respuesta inflamatoria y el choque séptico podría conducir a nuevas oportunidades para el desarrollo de fármacos para atacar la sepsis.

"Estamos muy lejos de entender cómo se puede dirigir esto terapéuticamente, pero al menos hemos identificado una vía en la que centrarnos", resalta Carpenter.