"La inmunoterapia es un arma para los peores casos de cáncer de endometrio"

El cáncer de endometrio es el cuarto más habitual en mujeres y, en España, el tumor ginecológico más frecuente. Es por ello que AstraZeneca ha puesto el foco en esta enfermedad con un tratamiento basado en la combinación de la inmunoterapia y la quimioterapia para aumentar los niveles de supervivencia de las pacientes. 

A raíz de esto, Marta Gil Martín, oncóloga del Instituto Catalán de Oncología de L’Hospitalet-Barcelona, ha explicado a Redacción Médica los avances del ensayo DUO-E, en el que se ha probado la eficacia de tratar a los pacientes con quimioterapia junto con dos fármacos: olaparib y durvalumab, aumentando así el arsenal terapéutico disponible para los casos oncológicos con peor pronóstico. 

¿Qué puede suponer la combinación de olaparib y durvalumab para las pacientes con cáncer de endometrio? ¿Qué ventajas terapéuticas aporta la combinación de ambos fármacos?

El tratamiento del cáncer de endometrio avanzado o metastásico en primera línea es la quimioterapia basada en 2 agentes (carboplatino y taxol). En el ensayo DUO-E se establecen 3 ramas de tratamiento. Una con quimioterapia y placebo de durvalumab y placebo de olaparib, otra con quimioterapia y durvalumab durante la misma y de mantenimiento añadiendo placebo de olaparib, y la tercera con quimioterapia, durvalumab durante la misma y de mantenimiento, y olaparib en el mantenimiento.

Durvalumab es un fármaco endovenoso contra un receptor denominado PD-L1 que actúa en el proceso de la respuesta inmunitaria, bloqueando su actividad, para quitar el freno que ponen las células tumorales a ser eliminadas por el sistema inmune. Olaparib es un fármaco oral que inhibe un enzima (PARP) que se ocupa de la reparación de los errores del ADN que se generan continuamente. Su mecanismo de acción es la letalidad sintética, provocando la muerte celular en aquellas células que tienen los mecanismos de reparación del ADN disfuncionantes como en el cáncer de ovario y muchos otros.

Ambos están aprobados y se usan en la clínica habitual para otras indicaciones. La muerte de células que causa olaparib, genera antígenos que estimulan al sistema inmune, por lo que durvalumab potenciaría esta respuesta. Además hay otros mecanismos descritos que hablan de la potencial sinergia entre los dos fármacos. Añadir la quimioterapia también se sumaría a estos efectos.

La combinación de durvalumab y olaparib mejora los datos de supervivencia libre de progresión (es decir, de crecimiento del tumor, diseminación, empeoramiento de síntomas o de muerte) para la primera línea en cáncer de endometrio. El beneficio se observa en las pacientes con cáncer de endometrio con déficit en el mecanismo de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) al añadir durvalumab a la quimioterapia estándar; y en los casos en los que el mecanismo de reparación es competente (pMMR), añadir olaparib mejora los resultados de quimioterapia y durvalumab.

¿Cómo de frecuente es el cáncer de endometrio en mujeres que residen en España?

El cáncer de endometrio es el cuarto tumor más frecuente en mujeres y, en España, es el tumor ginecológico más habitual y el segundo en mortalidad después del cáncer de ovario. El cáncer de endometrio se había clasificado tradicionalmente en 2 subtipos, uno relacionado con alteraciones hormonales, más frecuente, y otro más agresivo independiente de la expresión de hormonas.

Tras el análisis del genoma de los tumores endometriales, dentro del gran proyecto del The Cancer Genome Atlas (TCGA), se establecieron 4 subtipos moleculares bien diferenciados en sus características genéticas, factores de riesgo, pronóstico de supervivencia y predicción de respuesta a fármacos. Una de estas alteraciones moleculares consiste en si las células tumorales mantienen el funcionamiento del mecanismo de reparación de errores de emparejamiento, ya que aquellas que no lo tienen, es decir, son deficientes (dMMR), no reparan bien los errores del ADN que van apareciendo de forma espontánea, por lo que esas células acumulan un alto número de mutaciones.

Esto las hace más sensibles a tratamientos como la inmunoterapia. Los tumores con el mecanismo de reparación competente, clasificados como pMMR agrupan tumores de diferente pronóstico, desde aquellos que expresan receptores hormonales, habitualmente de comportamiento más indolente, a otros de peor pronóstico y con alteraciones genéticas complejas.

¿Por qué la combinación de estos dos fármacos está especialmente indicada para pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente con mecanismo de reparación de errores de emparejamiento competente? ¿Qué opciones tienen estos pacientes?

Los tumores de endometrio pMMR (mecanismo de reparación de errores de emparejamiento competente) tienen peor pronóstico, peor supervivencia y menos opciones de tratamiento más allá de la quimioterapia. Se han reportado varios ensayos en 1ª línea desde 2023 que valoran el beneficio de añadir inmunoterapia al tratamiento convencional, pero hasta ahora no habían tenido aprobación en Europa por la EMA para este subgrupo de pacientes pMMR. La combinación de los 2 fármacos, durvalumab y olaparib mejora los resultados en supervivencia libre de progresión para estas pacientes.

¿Cuál es la tasa de mortalidad de este tipo de cáncer? ¿Qué supone el hecho de conseguir que en un 43 por ciento de casos, se reduzca el riesgo de muerte en las pacientes con enfermedad pMMR?

Hay que tener en cuenta que la tasa de supervivencia a cinco años desciende a menos del 20 por ciento en estadios avanzados. Efectivamente, la tasa de supervivencia a los 5 años baja a menos del 20 por ciento en este subgrupo concreto de pacientes. La supervivencia libre de progresión del estudio clásico GOG-209 (con carboplatino y taxol), fue de 13,2 meses para todos los subtipos de cáncer de endometrio (incluyendo pacientes de diferente pronóstico).

En el estudio DUO-E, para las pacientes pMMR, el brazo de control sólo con quimioterapia presentó una supervivencia libre de progresión de 9,7 meses, mientras que el grupo de durvalumab y olaparib fue de 15 meses, esto supone una mejora estadísticamente significativa, con reducción del 43 por ciento en el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte.

¿Qué supone el hecho de que Europa haya aprobado la combinación de durvalumab más quimioterapia como tratamiento de primera línea?

La aprobación de la combinación de quimioterapia y durvalumab es para las pacientes dMMR, en las cuales ya teníamos está opción de tratamiento con quimioterapia e inmunoterapia, por lo que se amplían las opciones para poder escoger el fármaco de inmunoterapia que se crea más adecuado. La novedad ha sido la aprobación de durvalumab y olaparib, añadida a quimioterapia, para las pacientes pMMR, ya que en la región EMA no disponíamos de esta posibilidad.

¿Qué beneficios aporta el hecho de poder administrar olaparib junto a durvalumab? 

Los resultados que se consiguen hasta ahora con quimioterapia, hormonoterapia, radioterapia y cirugía, han llegado a su límite para mejorar más los datos de supervivencia.

La inmunoterapia ha revolucionado el marco terapéutico para muchos tumores, y la justificación de la combinación con durvalumab y olaparib es clara por su sinergia esperada. Por eso, ampliar las opciones de tratamiento es fundamental para poder actuar, especialmente en aquellos tumores con peor pronóstico.

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"Ampliar las opciones de tratamiento es fundamental para poder actuar, especialmente en aquellos tumores con peor pronóstico."

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¿Hay algún futuro en el que la inmunoterapia acabe desplazando por completo a la quimioterapia?

En cáncer de endometrio se están llevando a cabo ensayos clínicos para las pacientes dMMR, que sabemos que responden bien a inmunoterapia, en los cuales se evalúa si inmunoterapia puede ser mejor que quimioterapia. Es verdad, que ahora el estándar sería quimioterapia más inmunoterapia, por lo que habrá que seguir investigando.

También se ha reportado recientemente un estudio en el cual se comparaba una combinación con inmunoterapia más un fármaco inhibidor de múltiples enzimas, principalmente con efecto antiangiogénico pero los resultados no han conseguido sustituir a la quimioterapia de primera línea. En otros grupos de pacientes con cáncer de endometrio como los tumores pMMR, la tendencia es a ser tratadas con múltiples fármacos combinados para conseguir el mayor beneficio terapéutico.

Se trata de la primera combinación de inmunoterapia e inhibidor de PARP aprobada en cáncer de endometrio, ¿por qué no se había contemplado hasta ahora esta opción?

Es una combinación que se ha estado estudiando en fases más precoces de desarrollo (como estudios fase II con menor número de pacientes), por la potencial sinergia entre fármacos y por el perfil molecular de los tumores pMMR que les podría hacer más susceptibles a beneficiarse.

Pero hasta no completar un ensayo fase III randomizado versus el brazo estándar de tratamiento que es la quimioterapia, como es el DUO-E, no se ha podido demostrar y por tanto no podía aprobarse por la EMA.

¿Qué ventajas reporta esta nueva estrategia terapéutica a los profesionales sanitarios? ¿Cuándo empezará a aplicarse en pacientes con cáncer de endometrio? 

Principalmente, permite disponer de más armas terapéuticas para un grupo de pacientes con peor pronóstico de cáncer de endometrio, por tanto mejora los resultados de supervivencia y se busca un adecuado control de la calidad de vida de nuestras pacientes. Tras la aprobación EMA, hay unos procesos administrativos que deben llevarse a cabo en cada país, en nuestro caso a través de la agencia española del medicamento. Decirte fechas es difícil...

¿Qué objetivo real se marca con esta nueva terapia con las pacientes?

El primer objetivo es la mejora de la supervivencia libre de progresión, aún se esperan los datos de supervivencia global. Esto nos permite evitar tener que cambiar de línea de tratamiento, y mejorar la calidad de vida de las pacientes porque no desarrollarán síntomas por la enfermedad. También hay que tener en cuenta que el manejo de esta medicación debe ser el adecuado para evitar toxicidades.

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"Ahora el estándar sería quimioterapia más inmunoterapia, por lo que habrá que seguir investigando."

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¿Se debería seguir investigando en esta área para brindar más opciones a las pacientes con pMMR?

Sí, por supuesto. Por un lado no todas las paciente se benefician del tratamiento como esperaríamos, y aún no sabemos por qué pasa, hay que seguir investigando e identificar a aquellas que no van a responder a la combinación y buscar alternativas.

Por otro lado, en caso de respuesta inicial pero con una posterior aparición de resistencia, hay que establecer también una segunda línea de tratamiento por lo que hay varios ensayos en marcha con nuevos fármacos.

¿Cuáles serían los siguientes objetivos a nivel investigador para abordar este tipo de cáncer?

Actualmente, a pesar de poder clasificar molecularmente los diferentes tipos de cáncer de endometrio, todavía se sigue investigando en profundizar en este conocimiento, ya que algunos casos no siguen el comportamiento esperado a su subtipo molecular y por tanto la respuesta al tratamiento indicado no es la esperada.

Otra de las áreas de investigación consiste en estudiar opciones de tratamiento de segunda línea después de la inmunoterapia. Y más a corto plazo, hay estudios en marcha que quieren determinar qué tratamiento es el más eficaz, no en estadíos avanzados, sino en la adyuvancia, para reducir el riesgo de recurrencia de la enfermedad una vez ha sido tratada con intención curativa.