Un nuevo escenario en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

Los nuevos fármacos aprobados para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en España suponen un nuevo escenario para pacientes y profesionales, especialmente en lo que se refiere a su perfil de seguridad. “En los últimos 10 años hemos asistido a la incorporación de nuevos fármacos orientados a dianas específicas de la enfermedad¹ y esto ha cambiado completamente el escenario de tratamiento en LLC”, señala Francesc Bosch, jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona y presidente del Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica (GELLC).

“Actualmente todos los pacientes con LLC tienen acceso a recibir fármacos muy activos, con un bajo perfil de toxicidad, diferentes al tratamiento quimioterápico que teníamos como estándar hace no demasiado tiempo⁹”, añade. “Por tanto, en España nos encontramos en una situación “excelente”, con fármacos modernos y con otros en investigación que van a incorporarse dentro de poco también al arsenal terapéutico de la LLC. Nos encontramos ante un futuro muy prometedor en el que podríamos estar hablando de potenciales curaciones de esta enfermedad”, apunta el Dr. Bosch.

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“Acalabrutinib es un inhibidor de BTK de segunda generación más selectivo 3-4,13”

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En ese mismo sentido, José Ángel Hernández Rivas, jefe de Servicio de Hematología y Hemoterapia de Hospital Universitario Infanta Leonor de Madrid y vocal del GELLC comenta que “la aprobación de cualquier fármaco supone por sí mismo un beneficio para los pacientes oncohematológicos”, como la aprobación de acalabrutinib² (▼CALQUENCE^®, de AstraZeneca) -el último tratamiento financiado por el Sistema Nacional de Salud en LLC-. “Acalabrutinib es un inhibidor de BTK de segunda generación, más selectivo ^3-4,13”, explica el Dr. Hernández Rivas.

CALQUENCE^® (acalabrutinib) ha obtenido su aprobación a través de dos ensayos clínicos pivotales fase III:

- ELEVATE TN: en pacientes con LLC no tratados previamente, en el que se comparaba CALQUENCE^® (acalabrutinib) ± obinutuzumab vs. clorambucilo + obinutuzumab, con una mediana de seguimiento de seguimiento de 28,3 meses ^2,5, y actualmente hay datos de seguimiento a 46, 9 meses (~4 años) (Número de pacientes: 535) ⁶

- ASCEND: en pacientes con LLC en recaída o refractarios, en el que se comparaba CALQUENCE^® (acalabrutinib ) en monoterapia vs. idelalisib-rituximab [IR] o bendamustina-rituximab [BR], a elección del investigador, con una mediana de seguimiento de 16,1 meses ^2,7, y actualmente hay datos de seguimiento a 22 meses (Número de pacientes =310)⁸

En los pacientes con LLC, el perfil de seguridad de los tratamientos es especialmente importante debido a la edad media de diagnóstico y a las posibles comorbilidades de los pacientes. “La LLC es una enfermedad que afecta a personas de edad avanzada con una mediana de 72 años en el momento del diagnóstico. En esta población el perfil de seguridad acalabrutinib supone una opción de especial interés”, detalla.

Precisamente, uno de los problemas a los que se enfrentaban los pacientes con LLC eran las discontinuaciones de tratamiento por problemas de cardiotoxicidad¹⁰. “Su perfil de seguridad y tolerabilidad es probable que suponga una menor tasa de discontinuaciones debidas a efectos adversos, como ya se ha observado en el análisis a 40 meses de seguimiento del estudio ELEVATE-RR”, apunta Hernández Rivas. “El reciente ensayo head-to-head ELEVATE-RR¹² de acalabrutinib frente a ibrutinib en pacientes en recaída de alto riesgo citogenético cuyo objetivo primario de no inferioridad, con una N de 533 pacientes, se observa una eficacia similar con una tasa significativamente menor de fibrilación auricular de cualquier grado (9,4 frente a 16 por ciento), así como una disminución en determinados efectos adversos como hipertensión arterial, sangrados, artralgias y diarrea¹². Por el contrario, la cefalea fue más frecuente entre los pacientes tratados con acalabrutinib (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas)², suele ser de una intensidad baja, en la mayoría de casos sin necesidad de tratamiento y si lo requiere, con analgesia de primer escalón como paracetamol y la adición de cafeína se controla sin mayor problema¹²” (Puede ver aquí la ficha técnica completa).

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“En nuestros equipos contamos con farmacéuticos hospitalarios, cardiólogos, especialistas en enfermedades infecciosas y geriatras, que nos ayudan a seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente”

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Para evitar efectos adversos y adecuar los tratamientos de forma personalizada, los profesionales cuentan también con otro tipo de herramientas, como el trabajo multidisciplinar. “En estos momentos en nuestros equipos contamos con farmacéuticos hospitalarios, cardiólogos, especialistas en enfermedades infecciosas y geriatras, que nos ayudan a seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente en función de las enfermedades asociadas y de la edad”, explica el presidente del GELLC, que añade: “No puedo concebir el trabajo o la decisión terapéutica para nuestros pacientes sin la ayuda o sin el concurso de todos estos expertos”.

Y es que, según señala Marta Moreno, directora de Asuntos Corporativos y Acceso al Mercado de AstraZeneca, “el perfil del paciente con LLC es un paciente de edad avanzada y que puede tener otras patologías previas, por lo que debemos intentar ofrecerle no solo tratamientos eficaces, sino alternativas seguras que comporten los menores riesgos y le permitan tener la mayor calidad de vida posible, especialmente en este tipo de patologías, cuyo abordaje clínico es de larga duración”, detalla. “Más aún, en el caso de los pacientes mayores, no sólo esperamos poder ofrecer tratamiento personalizados que supongan un avance contra la enfermedad, sino que esperamos poder mejorar su calidad de vida”, añade.

Necesidades de los pacientes

En todo caso, desde el Vall d’Hebron, el Dr. Bosch indica que los pacientes todavía tienen necesidades no cubiertas, especialmente en cuanto al diagnóstico. “Quizá lo que debe mejorar es el aspecto diagnóstico, sobre todo la parte de biología molecular. Hace falta dar un paso hacia adelante en la sanidad para llegar a lo que se denomina medicina de precisión. Es decir, poder individualizar los tratamientos en función de las características biológicas y moleculares que tengan los pacientes”, explica.

Así, aunque, según el especialista, el Servicio Catalán de Salud (CatSalut) ha puesto en marcha una iniciativa para promover la medicina de precisión, “todavía debe extenderse y llevarse a cabo en todas las comunidades autónomas para que todos los pacientes tengan acceso a un diagnóstico de precisión y a poder individualizar sus tratamientos”.

Investigación en curso

En España, acalabrutinib, en monoterapia o en combinación con obinutuzumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC no tratados previamente y, en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo².

No obstante, AstraZeneca, en alianza con Acerta Pharma, está evaluando el tratamiento “en más de 20 ensayos clínicos financiados por la compañía¹¹. En AstraZeneca estamos empujando los límites de la ciencia para redefinir el cuidado en Hematología. Aplicando nuestro conocimiento en cánceres de la sangre y aprovechando nuestra fuerza en Oncología en tumores sólidos, estamos impulsando el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para atacar los factores subyacentes de la enfermedad a través de seis plataformas científicas”, destaca Marta Moreno.

Referencias

(▼) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación   de   sospechas   de   reacciones   adversas   asociadas   a   este   medicamento.

Para la notificación de reacciones adversas puede dirigirse a la dirección de AstraZeneca www.contactazmedical.astrazeneca.com

“Esta información está dirigida a profesionales sanitarios autorizados para prescribir o dispensar medicamentos”

1.American Cancer Society, Medicamentos de terapia dirigida para leucemia linfocítica crónica. https://www.cancer.org/es/cancer/leucemia-linfocitica-cronica/tratamiento/terapia-dirigida.html Último acceso: octubre 2021

2. Ficha Técnica: Calquence® (acalabrutinib).

3. Barf, T., Covey, T., Izumi, R., et al (2017). Acalabrutinib (ACP-196): a covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 363(2), 240-252.

4. Byrd JC, Harrington B, O´Brien S, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):323-32

5. Sharman J, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 395:1278-91

6.Sharman J, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: ELEVATE-TN 4-Year Follow-up. Poster 7509 presented at American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, June 4-8, 2021 (Virtual Meeting).

7. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2020;38(25):2849-2861.

8.Ghia P., Pluta A., Wach M., et al. Acalabrutinib vs. Idelalisib plus Rituximab or Bendamustine plus Rituximab or Bendamustine plus Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: ASCEND Final Results. Oral presentation at 25th Congress of the European Hematology Association. 2020. Virtual Edition.

9.Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica (GELLC), Guía Nacional de Leucemia Linfática Crónica y Linfoma Linfocítico. Abril de 2020 https://www.sehh.es/images/stories/recursos/2020/05/18/Guia-Clinica-LLC-abril-2020.pdf Último acceso: octubre 2021

10. Martínez Fernández R., et al.  Experiencia clínica en el manejo de pacientes con leucemia linfática crónica en tratamiento con ibrutinib. https://www.postersessiononline.es/312191188_es/congresos/60SEHH-34SETH/aula/-PC_225_60SEHH-34SETH.pdf Último Acceso: octubre de 2021

11. U.S. National Library of Medicine. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ - Último acceso: septiembre de 2021

12. John C. Byrd et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. DOI: 10.1200/JCO.21.01210 Journal of Clinical Oncology.  Published online July 26, 2021.

13. Bond DA & Woyach JA. Targeting BTK in CLL: beyond ibrutinib. Curr Hematol Malig Rep. 2019;14(3):197-205