Los problemas topológicos del ADN aumentan el riesgo de linfomas

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa han publicado un artículo en Nature Communications que demuestra que los problemas topológicos en el ADN pueden dar lugar a roturas oncogénicas de forma endógena y, de esta forma, linfomas.

El trabajo parte de la base de que durante la maduración de linfocitos hay una serie de regiones del genoma que tienen que encontrarse y reorganizarse para que tengan lugar los cambios de secuencia responsables de generar la variabilidad necesaria en la respuesta inmune.

"En esta publicación demostramos que estos movimientos y cambios en la estructura tridimensional del material genético producen nudos y enredos en el ADN que, al resolverse, son una fuente de roturas cromosómicas", ha explicado el investigador principal del trabajo y jefe del Grupo de Topología y Roturas de ADN en el CNIO, Felipe Cortés-Ledesma.

En condiciones en las que la respuesta a estas roturas no es la correcta, aparecen translocaciones cromosómicas que pueden disparar la aparición de linfomas. De hecho, este es el caso de mutaciones en el gen ATM, que son muy frecuentes en tumores hematológicos y responsables del síndrome genético ataxia telangiectasia, que cursa con una elevada predisposición al desarrollo de cáncer de origen linfoide.

Síndrome de Louis-Barr

Este síndrome, la ataxia telangiectasia, también conocida como Síndrome de Louis-Barr, es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia autosómica recesiva que está causada por una mutación en el gen ATM, localizado en el cromosoma 11. De hecho, la Asociación Española Familia Ataxia Telangiectasia (AEFAT) ha financiado parte de trabajo de investigación que hoy se publica y cuyos coautores, aparte de Cortés-Ledesma, son entre otros Alejandro Álvarez-Quilón y José Terrón-Bautista, de Cabimer.

Según explica el artículo, la quinasa ATM es un regulador maestro de la respuesta a roturas de doble cadena en el ADN y un supresor tumoral bien establecido, cuya pérdida de función es la causa del síndrome neurodegenerativo y propenso al cáncer ataxia telangiectasia. Los pacientes de esta patología están particularmente predispuestos a desarrollar cánceres linfoides.

Posibilidad de estudios clínicos

"Nuestros hallazgos demuestran una fuerte relación causal [de las roturas producidas por topología] con el desarrollo de cáncer, lo que confirma estas lesiones como los principales impulsores de las neoplasias linfoides y potencialmente otras afecciones y tipos de cáncer", han detallado los investigadores en el artículo.

A su juicio, a partir de ahora, esta publicación abre nuevas vías de investigación relativas al cáncer como, por ejemplo, la posibilidad de profundizar en los mecanismos moleculares responsables de la aparición y reparación de estas roturas, así como comprobar si estos descubrimientos son extensibles a otros tipos de tumores. Finalmente, el equipo de investigación ha apuntado la posibilidad de estudios clínicos en pacientes de ataxia telangiectasia.