España busca el liderazgo CAR-T con un ensayo único y alogénico en sarcoma

España y las terapias CAR-T van de la mano. La Hematología y ahora la Hemato-Oncología Pediátrica del país han apostado fuerte por este tipo de abordaje. Tras el éxito ya consolidado en algunos tumores hematológicos, ahora es el turno de los tumores sólidos. Después de más de seis años de estudios y trabajo conjunto, un grupo de instituciones académicas asistenciales y de investigación iniciará un ensayo clínico pionero a nivel mundial para tratar a niños, adolescentes y jóvenes adultos con sarcoma avanzado. Antonio Pérez-Martínez, jefe del Servicio de Hemato-Oncología Pediatría del Hospital Universitario La Paz y director de la Unidad de Terapias Avanzadas CRIS Cáncer, es el principal coordinador del proyecto y destaca que se trata de un ensayo clínico de fase temprana "que se iniciará en febrero infundiendo la terapia al primer paciente. Además, el proyecto tiene el objetivo de demostrar seguridad, búsqueda de dosis y responder a preguntas de investigación que permitan diseñar un ensayo clínico randomizado con el objetivo de estudiar la eficacia del CAR-T”.

El especialista recuerda que la medicina personalizada basada en alteraciones moleculares “tiene resultados clínicos poco relevantes en pacientes pediátricos con tumores sólidos como los sarcomas, por lo que continúa siendo un problema clínico no resuelto. Por eso, la inmunoterapia, y en concreto la inmunoterapia celular, gana enteros para constituirse como alternativa terapéutica. Hacer un ensayo fase uno en esta indicación huérfana es una gran oportunidad, y pone a nuestro país a la vanguardia de la investigación y la innovación en las terapias avanzadas, como promueve el modelo español dentro de la Red de Investigación Cooperativa Orientada a Resultados en Salud de Terapia Celular (Ricors-Terav)”.

Llegar hasta las puertas de este novedoso ensayo clínico ha sido posible gracias a la colaboración del Hospital Universitario La Paz, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA) y la Fundación CRIS contra el cáncer, que viene apoyando este proyecto desde hace ya 6 años. A lo largo de este periodo, Pérez-Martínez remarca en Redacción Médica que se llegó a demostrar en estudios preclínicos “la susceptibilidad de los sarcomas a un abordaje con un CAR-T que expresa un receptor antígeno quimérico NKG2D, capaz de reconocer sus múltiples células tumorales”. Ahora, el hemato-oncólogo pediatra aspira con este ensayo clínico a “demostrar que el equipo es capaz de producir este CAR-T en un hospital público de manera académica y administrarlo de forma segura a los pacientes”.

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Pérez-Martínez: "El ensayo clínico buscará seguridad, dosis y responder a pregntas que permitan estudiar la eficacia del CAR-T"

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La CAR-T, al tratarse de un organismo modificado genéticamente, requirió autorización de fabricación no solamente de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), sino que también el Ministerio para la Transición Ecológica y el Reto Demográfico tuvo que dar el beneplácito al ensayo clínico y a las instalaciones de producción. El diseño del proyecto, tal y como describe el especialista, consta de “dos brazos de tratamiento con tres cohortes de dosis. En cada brazo se reclutarán nueve pacientes, un brazo recibirá tratamiento sistémico y el otro brazo tratamiento sistémico e intratumoral”. De esta forma, el especialista asegura que se podrá comprobar el perfil de seguridad y contestar a preguntas muy importantes de investigación, tales como "el perfil de seguridad del CAR-T, así como si es capaz de llegar al tumor, infiltrarlo, persistir en el microambiente tumoral, y si finalmente es eficaz”.

El uso de células alogénicas, clave para crear el CAR-T

El ensayo ya está abierto en el Hospital Universitario La Paz, que es centro, Servicio y Unidad de Referencia (CSUR) en sarcomas tanto pediátricos como adultos. La producción del CAR-T se realizará en la Unidad de Producción de Medicamentos de Terapia Avanzadas del Hospital La Paz, dirigida por su directora, Isabel Mirones, y se prevé la primera infusión al primer paciente, una adolescente, durante el mes de febrero. Pérez-Martínez remarca que “al tratarse de un CAR-T alogénico, existe la particularidad de que se debe seleccionar a un donante, en este caso un familiar. Se trata de un ensayo clínico que exige mucha coordinación a nivel de múltiples equipos clínicos como el Servicio de Traumatología, Radiología Intervencionista, Anatomía Patológica Hematología, Radioterapia, Oncología Médica, Hemato-Oncología Pediátrica y la Unidad de Producción de Medicamentos de Terapia Avanzada junto a los grupos investigadores”. Por otra parte, el vector viral de la terapia ha sido producido, tal y como recuerda el especialista, por “el Centro para la Producción y Validación de Terapias Avanzadas de la Universitat de Barcelona (Creatio)”.

Otro de los protagonistas dentro de este proyecto es Javier García Castro, director del centro de terapias avanzadas del Instituto de Salud Carlos III y colaborador activo, junto con Pérez-Martínez, del proyecto académico CAR-T Next Generation, coordinado por la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y financiado por la Comunidad de Madrid, que ha sido fundamental en las fases preclínicas de este ensayo. Javier García-Castro remarca que, por desgracia, “en muchos tumores menos frecuentes, como el sarcoma, no hay tantas alternativas de tratamiento. Se lleva años sin tener nada nuevo en la clínica para tratar este tumor en casos pediátricos”. Este ensayo aspira a, en palabras de García-Castro, “ahondar un poco más en las deficiencias del sistema, donde no hay fármacos nuevos en este tipo de tumores, que son olvidados por la industria farmacéutica”.

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García-Castro: "Si las células provienen de un donante que no ha recibido quimioterapia, la calidad de lso linfocitos es mejor"

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Además, García-Castro destaca las ventajas que supone usar células alogénicas (de un donante), recordando que “los niños que participarán en el tratamiento suelen haber pasado antes por otros abordajes, fundamentalmente múltiples líneas de quimioterapia, por lo que sus células no están en condiciones óptimas. Si las células provienen de un donante que no ha recibido quimioterapia, la calidad de los linfocitos es mejor, y tendrán mayor persistencia”. El especialista resume que el formato de la investigación incluye “en uno de los brazos la inoculación intratumoral, mientras que en el otro el CAR-T se inoculará intravenoso. Uno de los problemas que el CAR-T puede llegar a sufrir es que el tumor esconda la diana y la terapia deje de funcionar”.

El receptor CAR-T, capaz de reconocer hasta seis dianas

Carlos López Larrea, director técnico de la unidad de inmunoterapia del HUCA, destaca que el receptor del CAR-T “es capaz de reconocer al menos hasta seis dianas distintas, que están relacionadas unas entre las otras. Estas dianas o moléculas de estrés que se expresan en los tumores desarrollan mecanismos de escape para no ser reconocidas por el sistema inmune. Para evitar esta situación, la fórmula que se empleará en el ensayo, según López Larrea, será  "promover que estas dianas permanezcan en el tumor y sean visibles para la terapia CAR-T".

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Suárez: "A medida que se encuentren dificultades, se tendrán alternativas para seguir aplicando y mejorando esta terapia"

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Dentro del HUCA también participa activamente en el ensayo clínico Beatriz Suárez, responsable de producción de la unidad de inmunoterapia, que destaca que el proyecto cuenta con un plan A, B y C: "Para favorecer la expresión de estas dianas frente a las que va dirigida la terapia CAR-T, existen tratamientos farmacológicos que ya están funcionando en otros tipos de tumores y síndromes. A medida que se encuentren dificultades, se tendrán alternativas para seguir aplicando y mejorando esta terapia. Por ello, es tan importante los resultados derivados de este primer ensayo y conocer hasta dónde tenemos que llegar con estas alternativas”.

Los niveles de citoquinas determinarán la eficacia del CAR-T

Realizar toda la experimentación preclínica con el CAR-T NKG2D que ha permitido poder llevar esta terapia a los pacientes ha sido gracias a Lucía Fernández, investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Unidad de Investigación Clínica de Oncohematología Pediátrica IdiPAZ-CNIO). La especialista destaca que, a lo largo del ensayo, tendrá la misión de “analizar las variaciones en los niveles de citoquinas inflamatorias en los pacientes antes, durante y después del tratamiento, y de caracterizar las células CAR-T circulantes y las que consigan infiltrar en el tumor. Así se conocerá si las células CAR-T están funcionando correctamente y si no es así, ver qué está pasando para seguir investigando y mejorar la terapia”.