Descubren una potencial diana para tratar el linfoma de células T

El linfoma de células T adultas (ATL) ha sido tratado los últimos 40 años con quimioterapia y la supervivencia general a esta patología no ha mejorado de forma significativa. Sin embargo, la revista Blood publica una investigación prometedora sobre el futuro abordaje de esta enfermedad. 

Un grupo de investigadores ha estudiado posibles marcadores de la enfermedad, detectando fusiones simultáneas de CD28 con CTLA4 e ICOS en pacientes japoneses más jóvenes con ATL.

La mediana de edad en la que se presenta el ATL se encuentra alrededor de los 70 años en pacientes japoneses, mientras que en los Estados Unidos, Europa, el Caribe y América del Sur aparece con mayor frecuencia entre los 45 y 55 años. Noriaki Yoshida, autor principal del estudio plantea la hipótesis de que los tumores de pacientes más jóvenes con ATL contendrían alteraciones genéticas distintas.

Estas alteraciones serían similares a otros tipos de cáncer que se presentan en individuos más jóvenes, como la fusión ETV6-RUNX1 observada en la leucemia linfoblástica aguda infantil. El estudio Identifica fusiones concurrentes CTLA4-CD28 e ICOS-CD28 en el 37.5 por ciento de los casos de ATL (3 de 8 casos) en aquellas personas menos de 50 años, cuya presencia no afectó la supervivencia. Esto contrasta con los informes anteriores de linfoma periférico de células T (PTCL) y ATL, donde la presencia de ambas fusiones era rara.

CD28 e ICOS son moléculas coestimuladoras que potencian la activación de las células T al unirse a sus respectivos ligandos CD80/CD86 e ICOSL. En contraste, la ligadura del homólogo de CD28 coinhibidor CTLA4 inhibe la activación de células T a través de la unión de ligandos de CD28 con mayor afinidad, secuestrando los CD80/CD86 e iniciando una cascada de señalización inhibitoria. 

Nueva vía de tratamiento del linfoma de células T

El estudio demuestra in vitro que la expresión de CTLA4-CD28 y, en menor grado, de las fusiones de CTLA4-ICOS podrían inducir la proliferación celular cuando se cultivan conjuntamente con células que expresan CD80 y CD86. En los casos de ATL con ambas fusiones presentes, la inmunohistoquímica demostró que las células tumorales ATL expresan CD80 y los macrófagos en el microambiente tumoral expresan CD86, lo que sugiere que las acciones intra e intercelulares podrían impulsar la proliferación celular in vivo.

Los autores señalan  que los casos con fusiones tenían firmas de expresión génica asociadas con la señalización de AKT y RAF y, sorprendentemente, la regulación negativa de LAG3, que se sabe que regula negativamente la proliferación de células T. Finalmente, la proliferación de células in vitro impulsada por CD80/CD86 que expresa la fusión CTLA4-CD28 podría suprimirse con un anticuerpo bloqueante de CTLA4 de una manera dependiente de la dosis.

"La quimioterapia por sí sola rara vez cura el ATL, y existe una necesidad desesperada de nuevas y mejores terapias y de comprender cómo aplicar nuestras terapias actuales de manera más efectiva", apuntan. Por ejemplo, "el mogamulizumab se asocia con mejores respuestas en la enfermedad leucémica en lugar de ganglionar, aún más en presencia de mutaciones activadoras de CCR4. De manera similar, las respuestas a la terapia combinada con zidovudina e interferón-a son significativamente mejores en ATL leucémica en lugar de ganglionar. Este trabajo sugiere que puede haber una razón para atacar casos con fusiones de CD28 con un anticuerpo anti-CTLA4 y/o atacar sus efectores posteriores, como la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa".

Los autores reconocen que estas observaciones se hicieron en un pequeño número de casos, y no está claro por qué estas fusiones dobles no se observaron en una cohorte japonesa más grande. "Es lógico que estas fusiones se investiguen sistemáticamente en cohortes que surgen en los Estados Unidos, América del Sur y Europa, donde se observa con frecuencia el llamado ATL joven. Presumiblemente debido al pequeño número de casos aquí, el límite de edad a los 50 años es arbitrario, pero en una cohorte más grande, tal vez se pueda definir una verdadera entidad biológica. Comprender estas diferencias biológicas y cómo seleccionar mejor los tratamientos y aplicar nuevas terapias será crucial para mejorar los resultados de supervivencia", concluyen.