Los antibióticos agravan el melanoma al agotar la flora intestinal

El uso de antibióticos de amplio espectro en ratones con melanoma maligno, una forma agresiva de cáncer de piel, aceleró su crecimiento óseo metastásico, probablemente porque los fármacos agotaron la flora intestinal de los ratones y debilitaron su respuesta inmunitaria, según un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Emory (Estados Unidos) y presentado en la reunión anual de la Sociedad Americana de Investigación Ósea y Mineral en Austin (Estados Unidos).

Los resultados subrayan la importancia del microbioma intestinal en la salud general y sugieren que los médicos deberían sopesar cuidadosamente los efectos gastrointestinales cuando utilicen terapias con antibióticos mientras tratan el cáncer u otras enfermedades, resalta uno de los autores del estudio, Subhashis Pal, becario postdoctoral en endocrinología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory.

"Cualquier enfermedad o terapia que dañe el microbioma intestinal podría tener un impacto negativo en nuestra salud", recuerda el Pal. Además, prosigue que "en nuestro estudio descubrimos que el microbioma intestinal frena la progresión de las lesiones óseas del melanoma en ratones al promover la expansión de las células asesinas naturales (NK) intestinales y de las células T auxiliares (Th1) y al potenciar su migración al lugar del tumor". Asimismo, destaca que "el uso de antibióticos orales agotó el microbioma intestinal y redujo la población de células NK y Th1 intestinales.

Según adelanta, "esto hizo que los ratones fueran más vulnerables al crecimiento tumoral. Tenían una mayor carga tumoral de melanoma que los ratones de control cuyo microbioma intestinal estaba intacto".

Complicaciones del melanoma maligno

La metástasis ósea osteolítica es una complicación del melanoma maligno. Los investigadores plantearon la hipótesis de que el uso de antibióticos para agotar el microbioma intestinal de los ratones afectaría a sus células inmunitarias intestinales y, por tanto, alteraría su respuesta inmunitaria, lo que provocaría una aceleración de la metástasis ósea.

Inyectaron células de melanoma B16-F10 en los corazones y huesos de ratones que habían sido tratados con antibióticos de amplio espectro. Como se preveía, las inyecciones de antibióticos aceleraron el crecimiento de la metástasis ósea en esos ratones, en comparación con los ratones de control que no habían recibido las inyecciones.

El estudio reveló el mecanismo del crecimiento metastásico del melanoma. El análisis de citometría de flujo de las placas de Peyer y de las células de la médula ósea dentro de las lesiones tumorales descubrió que el agotamiento del microbioma impedía la expansión de las células NK y Th1 intestinales inducida por el melanoma y su migración desde el intestino a los huesos con tumor.

La medición directa de la migración de las células NK y Th1 utilizando ratones Kaede, una cepa que expresa una proteína fluorescente fotoconvertible que permite el seguimiento directo de los linfocitos intestinales, reveló que los antibióticos disminuyeron aproximadamente ocho veces la migración de las células NK y Th1 desde el intestino hasta el lugar del tumor.

La migración de las células NK y Th1

Cuando las células NK y Th1 abandonan el intestino como parte de la respuesta inmunitaria del organismo, el proceso está mediado por los receptores S1PR5 y S1PR1. El bloqueo farmacológico de la migración de las células a través de los receptores -que implican S1PR5 con las células NK, o S1PR1 con las células Th1- imitó los efectos de los antibióticos. El bloqueo impidió la expansión de las células NK y Th1 en la médula ósea y provocó la aceleración del crecimiento de la metástasis ósea.

La afluencia de células NK y Th1 circulantes al lugar del tumor está dirigida por el ligando quimiocínico CXCL9, que expresan las células de la médula ósea, y el CXCR3, que expresan las células NK y Th1. La supresión global de CXCR3 o la neutralización con anticuerpos de CXCL9 disminuyó la frecuencia de las células NK y Th1 del tumor y aumentó el crecimiento del mismo.

Este estudio indica claramente que las modificaciones del microbioma inducidas por los antibióticos podrían tener consecuencias clínicas negativas no sólo en el melanoma, sino también en otras enfermedades, señala Pal.

"Por ejemplo, la enfermedad intestinal inflamatoria, u otras afecciones intestinales que crean inflamación, pueden conducir a un aumento de las células Th17, células productoras de TNF en el intestino, lo que en última instancia tiene un impacto negativo en nuestra salud ósea", explica Pal. Además, asegura que "del mismo modo, hemos visto que en un modelo murino de menopausia quirúrgica, la reducción de los niveles de estrógeno hace que los metabolitos bacterianos pasen más fácilmente a través de la barrera intestinal e hiperactiven el sistema inmunitario".

Como resultado, según indica, aumenta el número de células T productoras de citoquinas en el intestino y la médula ósea, lo que contribuye en gran medida al desarrollo de la pérdida ósea.

"Debemos tener mucho cuidado con nuestro microbioma intestinal y con las consecuencias adversas imprevistas de los regímenes de antibióticos", alerta Pal. Finalmente y por el contrario, señala que "los probióticos pueden desempeñar un papel importante para mantener un microbioma intestinal sano, y una mejor salud general".