Genes BRCA

El BRCA1 y el BRCA2 son dos genes que se encargan de fabricar unas proteínas que ayudan a prevenir del desarrollo de un cáncer. Si cualquiera de estos genes tiene una mutación, es decir un defecto, puede no fabricar adecuadamente estas proteínas y, en consecuencia, el riesgo de cáncer aumenta. Las mutaciones pueden aparecer en diferentes lugares del gen. Algunas de estas mutaciones se asocian claramente a un aumento del riesgo de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de peritoneo y cáncer de trompa de Falopio (mutaciones dañinas claramente identificadas). Sin embargo, otras mutaciones dentro del mismo gen no parece que alteren gravemente la fabricación de las proteínas y, o bien no se asocian con un mayor riesgo de cáncer, o el riesgo de cáncer asociado a dichas mutaciones es discreto.

Si consideramos que aproximadamente 12 de cada 100 mujeres desarrollarán a lo largo de su vida un cáncer de mama, la presencia de una mutación dañina en el gen BRCA1 implica que entre 55 y 65 de cada 100 mujeres con esa mutación desarrollarán dicho cáncer antes de los 70 años. Si la mutación es en el gen BRCA2, 45 de cada 100 mujeres con la mutación desarrollarán el cáncer de mama. Del mismo modo, si sabemos que entre 1 y 2 mujeres de cada 100 desarrollarán a lo largo de su vida un cáncer de ovario, en mujeres con la mutación BRCA1, 40 de cada 100 desarrollarán un cáncer de ovario y en mujeres con la mutación BRCA2, entre 11 y 17 de cada 100 desarrollarán dicho cáncer.

Entre 5 y 10 mujeres de cada 100 con un cáncer de mama, tienen una mutación dañina en alguno de estos genes. Aproximadamente 15 de cada 100 mujeres con cáncer de ovario, tienen también una mutación de estas características. Los cánceres asociados con mutaciones en el gen BRCA suelen aparecer a edades más tempranas que los no asociados a esta mutación.

La presencia de mutaciones en el gen BRCA se asocia también con un mayor riesgo de cáncer de próstata y cáncer de mama en varones y de cáncer de páncreas en ambos sexos.

Es importante saber que existen otras características de la mujer que favorecen que el riesgo de cáncer sea mayor o menor en aquellas que poseen la mutación. Entre ellas se encuentra la historia familiar de cáncer de mama o de ovario, la mutación concreta que se haya heredado, el número de embarazos, la edad de menarquia y menopausia, etc.

¿Cómo se heredan estos genes defectuosos?

El gen BRCA con la mutación puede heredarse del padre o de la madre. Por tanto, si uno de los padres tiene un gen con dicha mutación las probabilidades de que un hijo o una hija la herede son del 50%, es decir, la mitad de los hijos la heredarán.

¿Existen otras mutaciones que se asocien con un aumento del riesgo de cáncer de mama?

Efectivamente, otras muchas mutaciones en diferentes genes se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario. Sin embargo, casi la mitad de los casos familiares de cáncer de mama son debidos a mutaciones en el gen BRCA.

¿Cómo se detectan las mutaciones en el gen del BRCA?

Estas mutaciones se detectan mediante un análisis genético a partir de células de la sangre (obtenidas mediante un análisis de sangre normal), o mediante células presentes en la saliva. Los resultados suelen tardar varias semanas.

¿Quién debería realizarse un test genético?

Dado que estas mutaciones son infrecuentes en la población general, no existe indicación para realizárselo a todo el mundo. La mayoría de los expertos coinciden que dentro de las posibles características familiares que sugerirían la posibilidad de una mutación se encontrarían:

• Presencia de múltiples cánceres de mama o de ovario dentro de la familia, habitualmente diagnosticados a edades tempranas.
• Dos o más cánceres en un único miembro de la familia (más de un cáncer de mama, o un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma persona).
• Presencia de un cáncer de mama en un varón de la familia.

En estas circunstancias, la mejor manera de proceder es realizar un análisis buscando la mutación en el familiar que haya tenido el cáncer, siempre que el paciente lo desee y esté vivo. A partir de aquí, si se detecta una mutación, se debe proceder al consejo genético de los familiares si así lo desean, indicándoles el riesgo que tendrían de cáncer en caso de un resultado positivo y los beneficios y los riesgos de encontrar un resultado positivo o negativo, así como las opciones preventivas disponibles. Incluso si no se detecta una mutación dañina en el gen BRCA en el caso índice (la persona que ya ha debutado con un cáncer), una persona con una importante historia familiar puede ser, si lo desea, candidata al estudio genético.

No existe indicación para proceder con este tipo de tests genéticos en los niños, dado que no existe ninguna estrategia preventiva a esta edad y el riesgo de que desarrollen un cáncer siendo niños es extraordinariamente bajo. Cuando sean adultos, serán ellos mismos los que deberán tomar la decisión.

¿Qué resultados se pueden obtener tras realizarse un test genético para evaluar mutaciones en el gen BRCA?

El resultado puede ser:

• Positivo. Es decir, se ha identificado una mutación dañina en el gen y por tanto existe un riesgo cierto de cáncer en el futuro. Un test positivo indica un riesgo aumentado, pero nunca indica que el cáncer vaya a aparecer realmente. De hecho, muchas mujeres que heredan el gen dañino nunca desarrollarán ningún cáncer. Un test positivo tiene implicaciones para la persona que se lo realiza, para sus familiares y para las generaciones futuras. Las personas con un test positivo tienen un 50% de posibilidades de pasárselo a sus descendientes, es decir, la mitad de sus hijos o hijas pueden heredar el gen.
• Negativo. La relevancia de un resultado negativo depende de la historia de cáncer que exista en la familia. Si se ha detectado una mutación en el gen BRCA en un familiar cercano (padres, abuelos, hermanos o hijos), el hecho de ser negativo implica que no se ha heredado la mutación y, por tanto, el riesgo de presentar un cáncer es similar al del resto de la población. A este resultado se le llama verdadero negativo. Si por el contrario el resultado es negativo pero no se ha identificado tampoco ninguna mutación en ninguno de los familiares con cáncer, el resultado negativo es más dudoso en cuanto al pronóstico. Pudiera ser que haya realmente una mutación pero que el test no la haya detectado o que exista realmente una mutación dentro del gen no identificada todavía. Por tanto, en estas circunstancias, un resultado negativo no implica que no exista un riesgo verdadero de herencia de la enfermedad. Existe también la posibilidad de que haya un componente hereditario pero que no esté asociado con el BRCA.
• Dudoso o ambiguo. Puede encontrarse una mutación en el gen que no se haya asociado claramente con el desarrollo de cáncer, lo que suele definirse como variante genética de significado incierto. Esto es así, porque se desconoce si esa variante se asocia o no con un aumento real de cáncer. Aproximadamente una de cada 10 personas que se hacen un análisis para valorar mutaciones en el gen BRCA presenta este resultado.

En el caso de un resultado positivo: ¿Qué opciones tiene la persona para reducir su riesgo?

Existen diversas opciones para reducir el riesgo de cáncer que se asocia con un resultado positivo. Estas opciones son:

• Aumentar o mejorar el tipo de pruebas que se realizan para el diagnóstico temprano del cáncer, es decir, para la prevención. Muchas mujeres pueden decidir, por ejemplo, comenzar a realizarse pruebas diagnósticas (mamografías) a una edad más temprana de la habitualmente recomendada o hacerse controles más frecuentes de lo habitual. Muchos médicos recomiendan empezar con exploraciones o con mamografías a los 25 o 35 años. Esto puede llevar a un diagnóstico del cáncer en estadios más tempranos y con más éxito para responder al tratamiento. Sin embargo, la cantidad de radiación que se recibe con la realización de mamografías de repetición, puede favorecer el desarrollo de un cáncer en estas personas dada su mayor susceptibilidad, por lo que el riesgo/beneficio de tanta exploración debe ser evaluado minuciosamente junto al médico. La RMN es una prueba más sensible para detectar el cáncer de mama en estadios tempranos. Esta prueba no produce radiación, por lo que puede ser especialmente útil en este tipo de pacientes. Sin embargo, tiene como inconveniente que hay algunos cánceres de mama que se detectan mejor con la mamografía que con la RMN, y que la RMN tiene muchos falsos positivos, es decir, imágenes que parecen un cáncer y luego realmente no lo son. En cuanto al cáncer de ovario, no existen formas ideales para detectarlo precozmente. Algunos médicos recomiendan realizar ecografías transvaginales con cierta periodicidad, o análisis de sangre para detectar la cantidad de CA125, un marcador tumoral, en sangre. Sin embargo ninguno de estos métodos se asocia con una reducción de la mortalidad. En varones con la mutación, algunos médicos recomiendan mamografías periódicas, determinación periódica de PSA y/o ecografías de próstata.
• Cirugía preventiva. Consiste en extirpar mediante cirugía la mayor parte posible del tejido que pudiera convertirse en maligno. Las mujeres pueden realizarse una mastectomía radical profiláctica (extirparse ambas mamas), y pueden hacerse extirpar los ovarios y las trompas de Falopio una vez que hayan decidido no tener más hijos. No existen datos sobre la eficacia de la mastectomía radical en varones con la mutación. Este tipo de cirugía no garantiza completamente que no se desarrolle un cáncer de mama porque nunca se puede extirpar totalmente el tejido mamario, sin embargo, el riesgo de desarrollar cáncer se reduce mucho. Es la opción recomendada por muchos médicos.
• Quimioprevención. Consiste en la utilización de medicamentos para reducir el riesgo de aparición o recurrencia del cáncer. La utilización de tamoxifeno o raloxifeno podría reducir el riesgo de cáncer de mama. Del mismo modo, el riesgo de cáncer de ovario podría reducirse al administrar tratamiento con estrógenos, los cuales no parecen aumentar el riesgo de cáncer de mama en estas pacientes, si bien es un tema controvertido.

Beneficios y riesgos 

Si el resultado es negativo el beneficio es la tranquilidad adquirida y la posibilidad de evitarse la realización de pruebas diagnósticas más frecuentes.

Los riesgos se asocian por un lado a la esfera emocional (ansiedad, depresión), social (sensación de culpabilidad si uno es negativo y algunos familiares queridos son positivos, incluso puede llevar a tensión dentro del ámbito familiar;) y a la toma de decisiones personales (idoneidad de tener hijos o incluso llegar al matrimonio).

Hay un riesgo pequeño pero real de que los resultados sean erróneos y que lleven a tomar decisiones que pueden ser equivocadas.

¿Qué diferencias existen en el pronóstico y tratamiento de los cánceres asociados con mutaciones BRCA?

Algunos estudios indican que las personas que desarrollan un cáncer y tienen alguna de estas mutaciones, tienen más riesgo de desarrollar un segundo cáncer en la misma u otra localización (por ejemplo, en la misma mama, en la contraria o incluso en el ovario). Por este motivo, algunas mujeres que desarrollan un cáncer de mama y tienen la mutación desean someterse a una mastectomía bilateral (extirparse ambas mamas), incluso siendo candidatas a una cirugía menos agresiva por su cáncer. Por este motivo, en mujeres con un cáncer de mama a edades tempranas o en aquellas con un cáncer de mama y otros familiares con cáncer, se recomienda evaluar la posibilidad de una mutación en el gen BRCA que permita a la mujer, si la prueba es positiva, tomar decisiones sobre la actitud a tomar en cuanto a una posible cirugía para extirpar la otra mama o los ovarios.

Los cánceres de mama asociados con mutaciones BCRA son con más frecuencia triple negativos, los cuales suelen tener un peor pronóstico. Sin embargo, algún estudio ha demostrado que los cánceres de ovario asociados a BRCA tienen un mejor pronóstico.