Terapia génica y xenotrasplantes: un gran paso de la humanidad hacia el futuro de los trasplantes

Los trasplantes, en muchas ocasiones, son la única opción de tratamiento disponible para mejorar o salvar la vida de pacientes con insuficiencia orgánica terminal. El gran desarrollo de los trasplantes de órganos, tanto en número, como en resultados, y la gran supervivencia actuarial acumulada a largo plazo, ha hecho que la demanda de este tipo de procedimientos invasivos haya crecido de una manera imparable, creándose una gran desproporción entre la oferta de órganos disponibles y la demanda. Esto ha originado que la escasez de órganos donantes, sea hoy en día, el principal problema existente a nivel mundial, de los trasplantes.

A nivel estratégico, esta escasez de órganos donantes, es el auténtico “cuello de botella” de los programas de trasplantes, incluso en España, país del mundo con mayor tasa de donación de órganos por millón de habitantes. País líder que duplica la tasa de donación de la Unión Europea (18,4 por millón de habitantes), llegando a cuadruplicar la de países como Alemania (10,9), según el informe anual de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT). España, país qué en 2021, efectuó 4.781 trasplantes (2.950 renales, 1.078 hepáticos, 362 pulmonares, 302 cardíacos, 82 de páncreas y 7 intestinales) gracias a 2.229 donantes (40,2 por millón de habitantes).

Aún así, a pesar del elevado porcentaje de donantes, siguen siendo muchos los pacientes que fallecen en las listas de espera para trasplante. En nuestro país, aproximadamente un 10% de las personas que necesitan el trasplante de un órgano vital no obtienen finalmente dicho órgano donante.

Por todo ello, la sociedad y los Sistemas Sanitarios de todos los países, se enfrentan a una realidad preocupante como es el déficit de órganos donantes, las listas de espera crecientes, y el aumento de la mortalidad en los pacientes en espera de un órgano compatible, disponible para la realización del trasplante. A nivel mundial, las cifras son estremecedoras. Actualmente se realizan aproximadamente 150.000 trasplantes cada año, aunque con la pandemia estas cifras han bajado. De acuerdo al registro publicado en la Newsletter Transplant, recopilado por el European Committee of Organ Transplantation of the Council of Europe (CD-P-TO), en el año 2020 se realizaron a nivel mundial 125.482 trasplantes, de ellos 78.627 fueron renales, 31.044 hepáticos, 7928 cardíacos, 5788 pulmonares, 1938 de páncreas y 157 de intestino. Una actividad un 18% inferior a la del año anterior. La Organización Mundial de la Salud calcula que esto supone solo el 10 % de los trasplantes que se necesitan a nivel mundial.

Comparativamente en España se realizaron 2.047 donaciones, 1.777 de donantes fallecidos y 270 de donantes vivos, que permitieron realizar 4.427 trasplantes. En total se efectuaron 2.702 trasplantes renales, 1.034 hepáticos, 278 cardíacos, 336 pulmonares, 73 de páncreas y 4 intestinales. A nivel europeo, en España hubo 38 donantes por cada millón de habitantes, muy por encima de la media europea con 18 donantes, estando también a la cabeza en número de trasplantes por millón de habitantes con 95 trasplantes por millón de habitantes. Solamente en Europa a final de 2020 había 57.717 pacientes en lista de espera para trasplante y cada día fallecen 11 personas de esa lista en espera de un órgano donante.

Como vemos, la escasez de órganos donantes dentro del proceso asistencial de los trasplantes, es el recurso cuya capacidad es menor que la demandada, deteniendo el ritmo de producción y ocasionando ineficacias e ineficiencias en el sistema y amplias listas de espera angustiosas, a nivel mundial, en todos los sistemas sanitarios.

¿Cómo se puede paliar esta carencia? ¿Cómo se puede incrementar el número de trasplantes?

En junio de 2018, fui invitado por el Comité Organizador del 55th Annual Meeting of the Society for Cryobiology, a participar como ponente en el Congreso Mundial CRYO2018 realizado en Madrid en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, siendo el título de mi conferencia precisamente: “Different Approaches to Increase the Number of Trasplants”. En esta conferencia, como figura en el libro de Proccedings del Congreso, afirmaba que, de acuerdo a los datos de la OMS, la disponibilidad de órganos donantes para trasplantes no se ajustaba a la demanda y uno de cada cinco pacientes en lista de espera moría esperando un órgano donante, estimándose que los trasplantes realizados a nivel mundial solo cubrían el 10% de la necesidad real demandada. También afirmaba que las estrategias para incrementar el número de trasplantes eran varias: a) incrementar el número de donantes, b) incrementar el tiempo aceptado de isquemia de los órganos donantes, c) mantener a los potenciales receptores vivos con dispositivos externos mientras se espera el donante, d) reiniciar el programa de xenotrasplantes, e) crear un banco de órganos criopreservados para trasplantes. Las estrategias a, b, y c, decía que ya se estaban realizando, la estrategia a, a través de las agencias oficiales de trasplantes potenciando la donación entre la población. La b, a través de mejoras en las estrategias de protección de los órganos donantes, manteniéndolos perfundidos “ex vivo” hasta el momento del implante. La c, mediante técnicas de soporte circulatorio (ECMO, bomba centrífuga, VAD y similares). En mis conclusiones, afirmaba que para poder incrementar realmente el número de trasplantes, la vía que más posibilidades reales tenía a nivel de la práctica clínica, era mediante el reinicio de los programas de xenotrasplantes, una vez superados los problemas inmunológicos y patobiológicos existentes (zoonosis), por medio de órganos donantes de cerdos genéticamente modificados, siendo otra opción hipotética, pero todavía experimental, la creación de quimeras mediante células madre pluripotentes (iPSCS) y posterior xenotrasplante y en un futuro todavía más lejano, mediante la creación de un Banco de Órganos quiméricos propios, genéticamente autólogos, criopreservados. Durante la conferencia, también manifesté que para conseguir nuevas vías de órganos donantes se está trabajando además de, en la utilización de órganos procedentes de animales, en la fabricación de órganos a partir de células vivas, mediante ingeniería tisular e incluso mediante la bioimpresión con tecnología aditiva de órganos en tres y cuatro dimensiones.

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"Es absolutamente necesario y obligado, explorar otras vías adicionales a los aloinjertos humanos, como son los trasplantes de órganos entre especies distintas"

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Hoy en día, las tres únicas fuentes generadoras de órganos para trasplante, validadas y aceptadas a nivel mundial son: (i) donante de fallecido en muerte encefálica, (ii) donante fallecido por criterios circulatorios o donante en asistolia y (iii) donante vivo. Prácticamente en todo el mundo, al igual que en España, el 90% de los trasplantes se realizan con órganos de pacientes fallecidos en muerte encefálica, pero de todos es sabido que la muerte encefálica tiene un potencial de donación, afortunadamente, cada vez más limitado. Para disminuir el déficit de órganos, e incrementar el número de trasplantes, se han venido desarrollando protocolos y estrategias paralelas, como el trasplante de donante vivo, donantes con criterios expandidos o la donación en asistolia. No obstante, este tipo de donantes también tiene sus limitaciones y su techo establecido, no pudiendo satisfacer con estas alternativas la demanda actual necesaria.

Los donantes en asistolia o fallecidos por criterios circulatorios, se dividen a su vez en donantes tipo II de la clasificación de Maastricht o donante en asistolia no controlada, siendo estos pacientes con parada cardiorrespiratoria no esperada, en los cuales fracasan las maniobras de reanimación cardiopulmonar. Si la parada cardiaca es extrahospitalaria, se denominan tipo IIa, y si es intrahospitalaria, tipo IIb. Otra modalidad son los donantes tipo III de Maastricht o donantes en asistolia controlada, que son aquellos pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI), intubados y en ventilación mecánica a los que se les realiza retirada de la ventilación como parte de la limitación del tratamiento de soporte vital y en los que, de forma programada, tras la parada cardiaca, se realiza la extracción de órganos.

Estos donantes en asistolia, presentan grandes diferencias entre países. Así en el Reino Unido y los Países Bajos suponen hasta el 40-50% de los donantes fallecidos, mientras que en otros países como Alemania, Portugal o Suecia no existe este tipo de donantes. Con un total de 662 donantes, el 35% de los donantes en España lo son en asistolia, pasando el donante en asistolia, de ser exclusivamente donación renal a transformarse en multiorgánica.  De este modo, en 2021 se realizaron 934 trasplantes renales, 289 hepáticos, 93 pulmonares, 11 cardiacos y 8 pancreáticos con órganos obtenidos de donantes en asistolia. A pesar de sus beneficios, la donación en asistolia tiene algunas limitaciones, como la edad del donante que debe ser inferior a 65 años.

Esta claro que para aumentar el número de órganos donantes y de trasplantes realizados, es absolutamente necesario y obligado, explorar otras vías adicionales a los aloinjertos humanos, como son los trasplantes de órganos entre especies distintas, los xenotrasplantes, bien entre monos babuinos o cerdos y humanos, propuestos y realizados ya hace más de 50 años.

Sin embargo, el realizar un trasplante de órganos entre especies distintas tiene una gran problemática debido al rechazo, ya que el sistema inmunitario del receptor rechazará el órgano de otra especie al detectarlo como un cuerpo extraño, existiendo diferentes tipos de rechazos que van consecutivamente activándose. En primer lugar, entra en acción el rechazo hiperagudo fulminante, con edema intersticial, trombosis difusa, hemorragia y necrosis celular, seguido de un rechazo a medio y a largo plazo, tanto vascular como celular, con depósitos de xenoanticuerpos y fibrina a nivel del endotelio vascular, con agregación plaquetaria e infiltrados de células polimorfonucleares, monocitos y células “natural killer” (NK).

El primer xenotrasplante cardíaco de la historia de la medicina, lo realizó el cirujano cardiotorácico James D. Hardy en el Centro Médico de la Universidad de Mississippi en Jackson, Misisipí, USA, el 23 de enero de 1964 (hace 58 años), utilizando como donante el corazón de un chimpancé. El receptor en aquel caso, Boyd Rush de 68 años, estaba en estado crítico y en espera de poder realizar el trasplante de un donante con muerte cerebral que tenían en la UCI del hospital. No obstante, debido a los criterios de donación de aquella época, se retrasó su aceptación como donante. Rush entró en shock cardiogénico y parada cardíaca, por lo que James Hardy decidió realizar un xenotrasplante utilizando como donante uno de los cuatro chimpancés que tenía en el laboratorio experimental, al haber iniciado recientemente en el hospital un programa de xenotrasplantes. Lamentablemente, el paciente de Hardy, a pesar de una adecuada función inicial del injerto, debido al pequeño tamaño del corazón del chimpancé, no fue suficiente para aportar la demanda de gasto cardíaco del paciente, y este falleció en quirófano 60 minutos después del trasplante. James D. Hardy recibió gran cantidad de críticas e incluso, agresiones por miembros de la sociedad protectora de animales.

Este xenotrasplante de mono, sin éxito de supervivencia, aunque realmente fue el primer trasplante de corazón de la historia, el primero realmente con éxito y supervivencia a corto plazo, fue el trasplante de corazón de humano a humano realizado tres años más tarde, el 3 de diciembre de 1967, por Christiaan Barnard en Ciudad del Cabo, Sudáfrica, siendo Barnard también en 1977 quién realizó los primeros xenotrasplantes cardiacos heterotópicos de corazón de chimpancé a humano y de babuino a humano, como asistencia ventricular en presencia de bajo gasto y  sock cardiogénico refractario posterior a una cirugía cardíaca abierta convencional. 

Posteriormente, la primera vez que se realizó en el mundo un trasplante de corazón de una especie no humana (babuino) a una humana (xenotrasplante) con supervivencia inicial, fue en 1984, en el Loma Linda University Medical Center, en Loma Linda, California, centro donde tuve la oportunidad y el honor de poder realizar en los años 80 un fellowship y formarme en el campo de los trasplantes cardíacos neonatales,  hecho éste que me permitió realizar posteriormente, en 1994, el primer trasplante cardiaco con éxito en período neonatal, en un recién nacido con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico, en España. En el caso de Loma Linda la receptora fue una niña, Stephanie Fae Beauclair, una bebé nacida con síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, con aurícula izquierda, ventrículo izquierdo y aorta totalmente hipoplásicos, siendo dicho corazón incapaz de poder soportar la circulación sistémica, estando condenada a morir de manera irremediable, siendo la única viabilidad de supervivencia, bien la cirugía tipo Norwood o el trasplante. En el caso de Baby Fae se optó por esto último. No obstante, a falta de corazones disponibles humanos, estando en lista de espera para trasplante, ante el deterioro clínico de la niña, se decidió implantar uno de los corazones de babuino existentes en el Centro experimental del hospital. Leonard Lee Bailey, cirujano cardiotorácico jefe del servicio de Loma Linda, era pionero en la investigación de trasplantes de corazón entre especies, habiendo realizado más de 200 trasplantes previamente en ovejas, cabras y babuinos. La intervención se realizó el 26 de octubre de 1984, e inicialmente fue bien, con un postoperatorio muy aceptable. No obstante, la pequeña empeoró bruscamente y falleció 21 días después a causa de una insuficiencia renal severa y fallo multiorgánico. El rechazo del órgano fue causado en gran medida por una respuesta humoral contra el injerto, debido a que la sangre tipo O de Baby Fae creó anticuerpos contra el xenoinjerto tipo AB, y su sistema inmunitario lo rechazó. Esta incompatibilidad del tipo de sangre se consideró prácticamente inevitable ya que menos del 1% de los babuinos son del tipo O, y en el laboratorio de Loma Linda solo había siete babuinos hembras jóvenes disponibles como donantes potenciales, todas del tipo AB. Se realizó el trasplante esperando que el corazón pudiera ser reemplazado a tiempo por un aloinjerto en una fecha posterior, antes de que el cuerpo de Baby Fae comenzara a generar isohemaglutininas, pero no se pudo encontrar a tiempo un donante adecuado. Antes de este procedimiento, no se había realizado con éxito ningún trasplante de corazón infantil, en el recién nacido, ni siquiera con corazones humanos. En este caso, al igual que había pasado con James D. Hardy, Leonard L. Bailey, pasó de ser considerado un héroe nacional a recibir críticas y ser amenazado por la sociedad protectora de animales.

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"Los xenotrasplantes de órganos de animales (cerdo o primate) a muy corto plazo (2-3 años) tienen un futuro muy prometedor como fuente válida de corazones donantes para poder ser utilizados"

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Tras el caso de Baby Fae, muchos de los proyectos y programas de xenotrasplantes se abandonaron y se empezó a trabajar en ciertos grupos aislados en el desarrollo de cerdos genéticamente modificados, para poder trasplantar su corazón a humanos. Gracias sobre todo a dos avances tecnológicos, la edición génica y la clonación, se han podido lograr órganos porcinos genéticamente modificados con menos probabilidades de ser rechazados por los humanos, que han posibilitado el nuevo hecho histórico realizado recientemente: El primer xenotrasplante cardíaco, de corazón de cerdo genéticamente modificado, en Maryland, USA, el 7 de enero de este año 2022. 

Este primer trasplante de un corazón de cerdo modificado genéticamente a un humano, fue realizado en el hospital de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (UMSOM), por el Dr. Bartley P. Griffith, jefe de cirugía cardiotorácica y el Dr. Muhammad Mohiuddin, director del programa de xenotrasplante cardíaco en la UMSOM, y supone un gran hito histórico en la investigación de los trasplantes entre especies (xenotrasplantes), poniendo de manifiesto la gran importancia de la investigación básica y la medicina traslacional, con la implicación directa de la ingeniería genética, en la Medicina Personalizada y en el mundo de los trasplantes.

Ha pasado ya más de mes y medio de este trasplante realizado, y se ha superado con creces la barrera del rechazo humoral inmediato. Ahora se abre un interesante camino lleno de incertidumbre para poder comprobar a medio y largo plazo, tanto la efectividad de las modificaciones genéticas realizadas en el corazón donante, como la efectividad de la nueva protección miocárdica empleada, enriquecida con adrenalina, cortisol y cocaína, así como la efectividad de una nueva terapia experimental inmunosupresora empleada.

Se abre la posibilidad de poder comprobar cómo será el funcionamiento de dicho corazón a nivel hemodinámico a medio y largo plazo dentro del cuerpo de David Bennett, el receptor del trasplante de 57 años, que previamente con insuficiencia cardíaca severa terminal y una arritmia severa (fibrilación ventricular), no pudo ser subsidiario de un trasplante ortotópico convencional, bien directamente o con una asistencia ventricular mecánica previa, en espera de un donante.

En mi opinión, solucionadas las barreras, en primer lugar la biológica (similitud anatómica y fisiológica); de la infección por retrovirus; la inmunológica, tanto de la respuesta inmune innata (rechazo hiperagudo y rechazo agudo humoral), como la barrera de la respuesta inmune adaptativa, los xenotrasplantes de órganos de animales (cerdo o primate) en un futuro a muy corto plazo (2-3 años) tienen un futuro muy prometedor como fuente válida de corazones donantes para poder ser utilizados,  bien como alternativa a la asistencia ventricular mecánica, como puente al trasplante, o como xenotrasplante directo y terapia definitiva, como en el reciente caso realizado en Maryland, utilizando como donante un corazón de cerdo genéticamente modificado.