Covid-19: ¿Puede ser considerada la inmunoadsorción un tratamiento adyuvante?

Son múltiples los tratamientos que se están utilizando a nivel mundial para combatir esta pandemia ocasionada por el nuevo coronavirus SARS-Cov2, aunque no todos con éxito, siendo por ello la mortalidad, muy elevada.

Las grandes potencias económicas mundiales como China, Estados Unidos y Rusia trabajan a contrarreloj para desarrollar una vacuna contra el coronavirus. En China ya se han iniciado los ensayos clínicos con una desarrollada por CanSino Biologics, en colaboración con la Academia Militar de Ciencias Médicas de China. y este martes se anunció en Estados Unidos el inicio de un ensayo clínico con una vacuna desarrollada por Greffex Inc. con ayuda del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) americano. No obstante, si estos ensayos clínicos finalizan con éxito, todavía faltarían muchos meses mas para que dicha vacuna pudiera estar comercialmente y disponible en el mercado.

Gracias al rápido descubrimiento, realizado por científicos del Instituto de Estudios Avanzados Westlake, en Hangzhou, de la Universidad Tsinghua, de Pekín, del departamento de Biociencias Moleculares de la Universidad de Texas y del Centro de Investigación de Vacunas del NIAID, del Instituto Nacional de la Salud de Bethesda en USA, de la estructura genómica del ARN del coronavirus y de las bases moleculares de su entrada y replicación en el ser humano, se ha podido comenzar rápidamente a utilizar diferentes medicamentos para tratar esta infección, aunque los resultados no son todavía los deseados.

La puerta de entrada del virus en el ser humano se sabe que es a través de la unión de una de las proteínas de su envoltura, la proteína “spike” (proteína S) con la unión en un receptor de membrana celular, la enzima convertidora de la angiotensina tipo 2 (ACE2) en el humano, y que esa proteína S por mediación de una enzima proteolítica (posiblemente la furina) se escinde en dos proteínas S1 y S2, siendo la S1 la que realiza la unión al receptor humano en la proteína ACE2, y siendo la S2 escindida por una serina proteasa de la superficie celular humana la TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2) siendo la que ayuda a la fusión del virus con la célula humana infectada. Este es el mecanismo que también utiliza el coronavirus causante del Síndrome Respiratorio Agudo Severo, el SARS-Cov-1.

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"Las grandes potencias económicas mundiales como China, Estados Unidos y Rusia trabajan a contrarreloj para desarrollar una vacuna contra el coronavirus"

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Además, este nuevo coronavirus se puede unir a las células humanas, a través de otra proteína la CD147, presente en células epiteliales y endoteliales y en los leucocitos, proteína muy conocida ya que el protozoo causante de la enfermedad de la malaria la utiliza para infectar al ser humano. Esta proteína es una inmunoglobulina que estimula las células “estromales” (células madre mesenquimales multipotenciales primitivas) facilitando la degradación de proteínas de la matriz extracelular y de las células y tejidos humanos. Es a través del bloqueo de esta proteína CD147 como actúa la hidroxicloroquina, medicamento qué asociado con un antibiótico, la azitromicina, al parecer este tratamiento combinado, es eficaz y capaz de reducir la propagación del virus, cuando la carga viral aún no es muy importante (de ahí la importancia de un diagnóstico precoz mediante test específicos masivos como viene realizando en Alemania con una mortalidad muy reducida comparativamente con España).

También se están intentado utilizar algunos medicamentos antirretrovirales pertenecientes al grupo de laos llamados inhibidores de la proteasa, y que han mostrado ser eficaces en el tratamiento del VIH, como el lopinavir-ritonavir, pero según un estudio publicado en el New England Journal of Medicine, sus resultados en el tratamiento en esta nueva enfermedad Covid-19, no son los esperados.

Investigadores de la Universidad de Tokio, en Japón, van a iniciar en breve, un estudio clínico con el mesilato de nafamostat, un medicamento utilizado para tratar la pancreatitis aguda, ya que al parecer puede bloquear eficazmente el proceso de entrada viral de este nuevo coronavirus SARS-CoV-2, impidiendo la fusión de la envoltura del virus con las membranas de la superficie de la célula humana.

Asimismo, en las manifestaciones clínicas de los pacientes con Covid-19 se ha visto que al igual que en la infección producida en el 2002 por el virus SARS -Cov1 como en la producida por el MERS-Cov en el 2016, y en el actual coronavirus SARS-Cov2, estos coronavirus son capaces de inhibir ciertas vías de respuesta de la inmunidad innata como la producción de interferón de tipo I, y de disminuir la expresión de moléculas HLA de clase I y clase II en las células, detectándose en la enfermedad Covid-19 en particular, linfopenia de forma significativa hasta en más del 80 por ciento de los pacientes, observándose que tanto la linfopenia elevada como un ratio elevado N/L (Neutrófilos/Linfocitos) en recuentos absolutos, presentan una peor evolución y pronóstico.

También se ha visto que en los pacientes mas graves, se desarrolla una respuesta a la carga vírica de manera muy exacerbada, induciendo en el paciente un estado brutal inflamatorio ocasionado por una “tormenta de citocinas” provocada por el interferón gamma (IFN-γ) y el factor de necrosis tubular (TNF-α ), otra proteína del grupo de las citocinas que interviene en la apoptosis celular y las interleucinas sobre todo la IL-1 que actúa junto con el TNF-α en la inmunidad innata y la inflamación, la IL-2, producida por linfocitos T helper (Th1), la IL-6 segregada por macrófagos y que participa en las reacciones de fase aguda y la IL-12, citocina proinflamatoria producida por los macrófagos y los monocitos, que promueve la proliferación de linfocitos T y células “natural killer” (NK) activadas, que producen citolisis, siendo dicha respuesta inflamatoria la responsable final del estado clínico grave del enfermo y de su muerte.

Por todo esto, a mi juicio, un factor muy importante en el manejo de esta enfermedad es el poder controlar y mitigar dicha respuesta inflamatoria tan exacerbada.

En base a esto y a la experiencia en pacientes graves en China, se están valorando en Europa y en USA mediante ensayos en fase II/III, los efectos de la administración de una terapia biológica con anticuerpos monoclonales dirigidos a bloquear la IL-6.

También actualmente existen otras alternativas de utilización de inmunomoduladores, que ejercen potentes efectos antiinflamatorios y bloqueantes de estas respuestas inflamatorias producidas en los pacientes con Covid-19.

A la vista de los resultados experimentales y clínicos, se intuye que eliminar los anticuerpos desencadenantes del proceso inflamatorio exacerbado, parece ser una opción razonable, y es el motivo de mi “reflexión” acerca de la potencialidad del uso de la inmunoadsorción como coadyuvante en el tratamiento de los pacientes con Covid-19 y respuesta inflamatoria grave.

En un articulo del Centro de Investigación Virológica de la Universidad de Wuhan en China, la inmunoadsorción ya fue sugerida como una herramienta eficaz empleada para eliminar tanto la carga viral en la hepatitis B así como para eliminar las inmunoglobulinas y los complejos inmunes en enfermedades autoinmunes, incluida la miastenia grave, la púrpura trombocitopénica inmune y el lupus eritematoso diseminado.

Nuestro sistema inmunitario es muy complejo y la respuesta inmunitaria que desarrollamos frente a una infección tanto vírica como bacteriana puede ser mediante una respuesta más rápida y habitualmente transitoria, en la que los anticuerpos específicos juegan un papel esencial, y mediante una respuesta a más largo plazo y duradera, en la que los linfocitos de memoria son los protagonistas. Se han analizado datos de personas infectadas por el coronavirus del SARS del 2012, observando que hay personas que desarrollan una respuesta inmunitaria, tanto de anticuerpos como de células de memoria, pero de corta duración, menos de 12 meses, y que desaparece completamente a los cinco años.

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"Se están realizando estudios para determinar qué tipo de respuesta inmunitaria tenemos frente al coronavirus actual, y cómo se pueden medir los anticuerpos específicos mediante pruebas serológicas, y ver si desarrollamos memoria inmunológica frente a él"

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Actualmente se están realizando estudios para determinar qué tipo de respuesta inmunitaria tenemos frente al coronavirus actual, y cómo se pueden medir los anticuerpos específicos mediante pruebas serológicas, y ver si desarrollamos memoria inmunológica frente a él. Estos resultados pueden ser muy importantes para entender mejor la epidemiología de la enfermedad, y poder predecir cuál puede ser su evolución a corto, medio y largo plazo y saber la posibilidad o no de una potencial reinfección.

La respuesta inmunitaria frente al coronavirus es muy variable, siendo este punto clave para que logremos desarrollar rápidamente anticuerpos y poder defendernos de manera rápida, o por el contrario, generar una respuesta exagerada y descontrolada y una “tormenta de citocinas” como respuesta antiinflamatoria que acabe incluso matándonos.

Los pacientes infectados por este nuevo coronavirus se ha visto que producen una patología pulmonar en muchos casos muy grave, con respuestas inflamatorias muy exageradas, pero desconocemos los factores que conducen a su desarrollo. En estudios realizados en la Universidad de Iowa en USA, en el Hospital Universitario Regensburg de Alemania, y en la Universidad de Guangzhou en China, se ha comprobado que una carga viral importante acompañada por una señalización retrasada del interferón tipo I (IFN-I) provoca estas respuestas inflamatorias y la inmunopatología pulmonar consecuente y origina la gravedad de los cuadros pulmonares y la elevada mortalidad.

Esta señalización retrasada del IFN-I promueve una gran acumulación de monocitos y macrófagos inflamatorios patógenos, lo que resulta en niveles elevados de citocinas y quimiocinas pulmonares. Los resultados de estos estudios demuestran que el IFN-I y los monocitos y macrófagos son los que provocan en definitiva la alta mortalidad del SARS-CoV e identifican el IFN-I y los monocitos y macrófagos como posibles objetivos terapéuticos.

De acuerdo con los informes de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los coronavirus respiratorios son altamente patógenos, el SARS-CoV productor del Síndrome Respiratorio Agudo Severo tuvo una mortalidad del 10 por ciento y el MERS-CoV causante del Síndrome Respiratorio del Medio Oriente un 36.0 por ciento de mortalidad, siendo los factores responsables de la alta patogenicidad y mortalidad la alta carga viral y el aumento de la acumulación de monocitos, macrófagos y neutrófilos en los pulmones, asociado con niveles elevados de citocinas proinflamatorias séricas como las interleucinas, lo que provoca un daño alveolar difuso, una necrosis y destrucción del epitelio, y una acumulación y un deposito de fibrina formando una membrana hialina, a nivel pulmonar.

En base a todo esto creo que están indicados en el tratamiento de base, además de fármacos capaces de reducir la carga viral inicial a través de tratamientos antiretrovirales, otros enfoques terapéuticos adicionales que sean capaces de moderar la inmunopatología y que puedan ayudar a reducir las altas tasas de mortalidad asociadas con estos coronavirus que han demostrado ser altamente patógenos.

En mi experiencia como cirujano cardiotorácico y vascular, he visto como el empleo de la inmunoadsorción en el tratamiento de la miocardiopatía dilatada produce una mejoría clínica y hemodinámica de los pacientes afectados. Su aplicación como alternativa al tratamiento convencional se diseñó de acuerdo con las hipótesis que relacionan la etiología y la evolución fisiopatológica mediante una reacción autoinmunitaria y una disfunción sistólica.

La infección viral provoca la lesión miocárdica mediante activación de la respuesta autoinmune con un daño progresivo miocárdico, dilatación ventricular, y, finalmente, desarrollo de la insuficiencia cardíaca. Esta hipótesis ha sido demostrada por la presencia del ARN viral, detectado en biopsias endocárdicas de pacientes con miocardiopatía dilatada, asociándose la persistencia del virus con una progresión de la disfunción cardíaca. En las biopsias endocárdicas, se observa en estos pacientes, al igual que en los pulmonares de los pacientes infectados por coronavirus, una infiltración de linfocitos activados, y de células mononucleares, junto con una expresión excesiva de las moléculas de adhesión circulantes, y una hiperactividad de los antígenos humanos leucocitarios (HLA) y de las células intersticiales y del endotelio vascular, junto con una liberación de citocinas proinflamatorias (interleucina 1β [IL-1β], interleucina 6 [IL-6], factor de necrosis tumoral α [TNF-β]), todos ellos indicadores de mal pronóstico y que ayudan a modular la disfunción miocárdica a través de la inducción de un efecto inotrópico negativo sobre los miocitos y la regulación de la apoptosis.

Estos trastornos de la inmunidad humoral y celular descritos en la miocardiopatía dilatada, con varios anticuerpos detectados tales como los anticuerpos frente a proteínas mitocondriales, miosina cardíaca Na-K-adenosina trifosfatasa (ATPasa) del sarcolema y receptores cardíacos β1-adrenérgicos apoyaron la hipótesis, posteriormente comprobada, de que la eliminación de estos anticuerpos mediante inmunoadsorción puede mejorar la hemodinámica de estos pacientes.

Los efectos beneficiosos obtenidos con la inmunoadsorción en los pacientes con miocardiopatía dilatada están directamente relacionados con la extracción y eliminación de los anticuerpos IgG. Esta extracción de inmunoglobulinas G (IgG) del plasma, y de las citosinas, es lo que produce un incremento del índice cardíaco y una reducción de las resistencias vasculares sistémicas, con un incremento consecuente de la fracción de eyección. Estos resultados sugieren que la inmunoadsorción puede mejorar la inflamación de los pacientes con carga exagerada de citocinas circulantes.

Esta terapia, sencilla de realizar, a través de la punción de una vena central o del brazo, realiza la filtración de la sangre mediante una máquina de circulación extracorpórea pasando la sangre a través de unas columnas específicas de aféresis y la devuelve limpia al paciente, eliminando los anticuerpos desencadenantes del proceso inflamatorio. La inmunoadsorción actúa directamente sobre el sistema inmunitario, mitigando el proceso inflamatorio, permitiendo la eliminación de anticuerpos, fibrinógeno, proteína C reactiva y otros marcadores inflamatorios del plasma sanguíneo Esta técnica de inmunoadsorción aplicada a pacientes con alta carga viral e hiperrespuesta inflamatoria por liberación de citosinas, como sucede a nivel pulmonar en los pacientes con Covid- 19 graves, me parece una opción, cuando menos, razonable y valorable.

Actualmente no existe ningún tratamiento farmacológico específico disponible para prevenir o para curar la enfermedad desencadenada por el coronavirus. Estamos en un estado de “vacio real” de tratamientos específicos y actuamos sin evidencia científica alguna del funcionamiento de cualquiera de los fármacos o procedimientos empleados en el Covid-19.

Todos los tratamientos tienen bases empíricas, no científicamente contrastadas, por lo que considero factible aferrarse a cualquier asomo de “evidencia comparada” para reflexionar si es viable o no iniciar intervenciones clínicas al menos mínimamente fundamentadas.

Este artículo de opinión, como dije en el principio y quiero recalcar nuevamente, es un mero articulo de “reflexión en voz alta”, de la posibilidad de un potencial tratamiento que tiene como único objetivo el plantear una hipótesis de trabajo a profesionales, más cualificados que el que lo escribe, en este campo de la inmunología y virología, y una vez discutido y valorado, si se considera una alternativa coadyuvante razonable, que se pueda iniciar un estudio observacional a ser posible aleatorizado en grupos de pacientes en los que haya fallado o no haya otra alternativa posible de tratamiento ya estandarizado, y si los resultados fueran positivos, diseñar y realizar la puesta en marcha de posteriores protocolos de estudio y ensayos clínicos adecuadamente diseñados y aprobados por los comités éticos hospitalarios y la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) y valorar si la terapia de inmunoadsorción, como sucede en la miocardiopatía dilatada y otras enfermedades con alta carga inmunológica, puede ser efectiva y segura como tratamiento coadyuvante, en el manejo de aquellos pacientes con enfermedad pulmonar grave con alta carga viral y patología severa inflamatoria, y como uso compasivo, en aquellos casos en los que no sea posible, factible o indicable la intubación y ventilación mecánica asistida, por insuficiencia respiratoria severa ocasionada por la infección de coronavirus.