Una nueva investigación muestra cómo el cáncer reconfigura una vía inmunitaria clave para propagarse

MADRID, 23 (EUROPA PRESS)

Un estudio dirigido por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) y Weill Cornell Medicine de Estados Unidos ha descubierto una nueva relación entre las células cancerosas y el sistema inmunitario, y muestra cómo el cáncer puede secuestrar de forma egoísta una vía inmunitaria normalmente útil.

La activación de esta vía inmunitaria clave -denominada vía STING- desencadena una fuerte respuesta inflamatoria que protege al organismo de células extrañas y no sanas. Pero la activación prolongada de la misma vía conduce a una desensibilización y, en última instancia, a un 'recableado' de la señalización celular, que ayuda y favorece la propagación del cáncer, según descubrieron los investigadores.

"Se podría pensar que es como la alarma de un coche", ha explicado el investigador y oncólogo radioterapeuta del MSK y uno de los dos autores principales del estudio, Samuel Bakhoum, que ha añadido que "si suena en contadas ocasiones, te llamará la atención. Pero si suena todo el tiempo, te acostumbrarás y no le prestarás atención".

Los hallazgos, publicados en 'Nature', ayudan a explicar por qué los fármacos que activan STING (conocidos como agonistas de STING) no han tenido éxito en los ensayos clínicos con pacientes con cáncer avanzado y sugieren, en contra de la intuición, que muchos pacientes podrían beneficiarse de los fármacos que bloquean la activación de STING (inhibidores de STING).

"Se han invertido millones de dólares en fármacos que activan la vía STING para combatir el cáncer y, hasta ahora, los ensayos clínicos no han demostrado una eficacia anticancerígena significativa", ha indicado Bakhoum.

"En el laboratorio, estos fármacos eran muy prometedores, pero en un ensayo con 47 pacientes sólo dos de ellos mostraron una respuesta parcial al cáncer. En otro ensayo con más de 100 pacientes en el que se combinaron agonistas STING con otra inmunoterapia, la tasa de respuesta global fue del 10 por ciento. Así que la pregunta que impulsó esta investigación fue: ¿por qué no funcionan a pesar de ser tan prometedores en el ámbito preclínico?", ha añadido Bakhoum.

Los descubrimientos del equipo fueron posibles gracias al desarrollo de una innovadora herramienta computacional en el laboratorio de la otra autora principal del estudio, Ashley Laughney, profesora adjunta de Fisiología y Biofísica y miembro del Instituto de Biomedicina Computacional de Weill Cornell Medicine.

El método, denominado 'ContactTracing', predice las interacciones entre células y también examina cómo responden las distintas células a los estímulos en los tumores en crecimiento. Al trazar las interacciones en un patrón en forma de mandala, la herramienta reveló que la activación a largo plazo de la vía STING provoca cambios en la señalización celular que atraen a las células que suprimen la respuesta inmunitaria a la zona dentro y alrededor del tumor.

"Se trata de una característica del cáncer, especialmente de los cánceres avanzados, en la que el proceso normal de división celular se descontrola", ha explicado Bakhoum, cuyo laboratorio forma parte del Programa de Oncología Humana y Patogénesis del MSK.

"Si los cromosomas son el manual de instrucciones del organismo, es como si algunas células acabaran con muchas páginas duplicadas y/o faltantes", ha señalado el investigador.

Una colaboración anterior entre investigadores del MSK y Weill Cornell Medicine, que también se publicó en 'Nature', demostró que la compleja cadena de acontecimientos desencadenada por la inestabilidad cromosómica conduce a cambios en las células que impulsan la metástasis del cáncer.

Para averiguar el papel del sistema inmunitario, el nuevo estudio utilizó modelos de cáncer en ratones con sistemas inmunitarios plenamente funcionales o muy debilitados. También se analizaron células tumorales con niveles altos y bajos de inestabilidad cromosómica, así como células a las que les faltaba el gen STING1, que produce una proteína llamada STING, que activa una respuesta inflamatoria cuando detecta moléculas de ADN extrañas en el citoplasma.

"Lo que descubrimos fue que el efecto dependía en gran medida del sistema inmunitario. Básicamente, existe una cooperación siniestra entre las células cancerosas con inestabilidad cromosómica y las células inmunitarias, y esa cooperación está impulsada por STING", ha afirmado Bakhoum.

Por ejemplo, los investigadores trataron un tipo simple de célula, conocida como fibroblasto, con un agonista de STING -la base de los fármacos desarrollados para pacientes humanos- y observaron una fuerte respuesta inmunitaria inicial.

"Pero al quinto día, básicamente ya no queda respuesta inmunitaria. Las células se desensibilizaron rápidamente a esta vía proinflamatoria, reflejando la respuesta que observamos en las células cancerosas. En su lugar, las células empezaron a señalar vías de respuesta al estrés que amortiguaron la respuesta inmunitaria, con lo que se produjo el efecto contrario", ha resaltado Bakhoum.

PROFUNDIZAR EN LAS COMPLEJAS INTERACCIONES ENTRE CÉLULAS

Los científicos utilizaron una técnica llamada secuenciación unicelular para comprender todos los diferentes actores celulares dentro y alrededor de un tumor (también llamado microambiente tumoral). Esta técnica permite analizar en detalle todos los tipos de células implicadas (macrófagos, células T, células B, neutrófilos y células tumorales) y los ligandos y receptores que expresan.

Para comunicarse, las células suelen emitir ligandos que se unen a receptores complementarios en la superficie de las células diana, provocando así un cambio en el comportamiento de la célula diana. Mientras que la mayoría de los métodos predicen las interacciones entre células basándose únicamente en la expresión mutua de pares complementarios de ligando-receptor, el equipo de investigación se centró en determinar si su interacción modifica realmente la célula que recibe la señal.

"Uno de nuestros hallazgos más importantes fue que la alteración del nivel de inestabilidad cromosómica o la activación de STING cambia drásticamente las respuestas en el entorno dentro y alrededor del tumor", afirmó el Dr. Laughney.

Y para comprender esas impactantes interacciones entre las células cancerosas y las distintas células inmunitarias, los investigadores desarrollaron 'ContactTracing'.

Al comparar las células que interactúan con las que no lo hacen, la herramienta ofrece a los científicos una imagen más clara de lo que cambia exactamente por la interacción entre ambas.