Triple combinación de inmunoterapia como tratamiento del cáncer de páncreas

Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han descubierto una novedosa combinación de inmunoterapia, dirigida a los puntos de control tanto de las células T como de las células mieloides supresoras, que reprograma con éxito el microentorno inmunitario tumoral (TIME) y mejora significativamente las respuestas antitumorales en modelos preclínicos de cáncer de páncreas.

En este estudio, publicado en la revista Nature Cancer, los investigadores utilizaron perfiles inmunitarios exhaustivos en cánceres de páncreas humanos y de ratón para identificar sistemáticamente los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia e investigar posibles dianas terapéuticas.

Descubrieron que la neutralización de varios mecanismos inmunosupresores distintos del TIME mejoraba drásticamente las tasas de supervivencia en modelos de laboratorio, lo que apunta a una posible opción de tratamiento para este cáncer notoriamente letal y poco receptivo.

"Esta triple terapia combinada dio lugar a una respuesta curativa sin precedentes en nuestros modelos, afirma Ronald DePinho, catedrático de Biología del Cáncer. La opinión predominante ha sido que el cáncer de páncreas es impermeable a la inmunoterapia, pero este estudio preclínico demuestra que puede ser vulnerable a la terapia combinada adecuada. Además, la presencia de estas dianas en muestras de cáncer de páncreas humano plantea la emocionante posibilidad de que tales combinaciones terapéuticas puedan ayudar algún día a nuestros pacientes", añade.

El cáncer de páncreas es una de las principales causas de muerte por cáncer, en parte porque el 80 por ciento de los casos se diagnostican en una fase avanzada. Se le considera "no inmunogénico", lo que significa que no responde a los inhibidores del punto de control inmunitario anti-PD-1 y anti-CTLA-4 utilizados habitualmente. Esto se debe en parte a las condiciones inmunosupresoras del Tiempo, pero los mecanismos que subyacen a esta resistencia no se conocen del todo.

Los investigadores utilizaron perfiles inmunológicos de alta dimensión y secuenciación de ARN unicelular para estudiar cómo se ve afectado el Tiempo por diversas inmunoterapias. Identificaron proteínas de punto de control inmunitario específicas, 41BB y LAG, altamente expresadas en las células T agotadas.

Al ensayar anticuerpos dirigidos contra estos puntos de control, los investigadores observaron que los modelos tratados con un agonista de 41BB y un antagonista de LAG3 en combinación presentaban una progresión tumoral más lenta, mayores niveles de indicadores de inmunidad antitumoral y tasas de supervivencia significativamente mejores en comparación con el tratamiento con cualquiera de los anticuerpos solos o con otros inhibidores de puntos de control. Cabe destacar que estos estudios preclínicos reflejaron fielmente los datos humanos en cuanto a la falta de eficacia de la terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4.

Los investigadores también confirmaron la presencia de estas dos dianas terapéuticas en las muestras de cáncer de páncreas humano: el 81 por ciento y el 93 por ciento de los pacientes analizados presentaban células T con expresión de 41BB y LAG3, respectivamente. Dado que esta combinación de terapia dual no eliminó por completo los tumores establecidos, los investigadores también examinaron los esfuerzos por reprogramar el TIME para sensibilizar aún más los tumores a la inmunoterapia.

Al inicio, el TIME contenía abundantes células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que expresaban CXCR2, una proteína asociada al reclutamiento de células inmunosupresoras. La inhibición de CXCR2 por sí sola redujo la migración de MDSC y bloqueó el crecimiento tumoral, pero no fue curativa. Esto llevó a los investigadores a considerar una combinación dirigida contra 41BB, LAG3 y CXCR2.

Fue esta triple combinación la que produjo una regresión tumoral completa y mejoró la supervivencia global en el 90 por ciento de los modelos preclínicos. En un modelo de laboratorio más estricto que desarrolla múltiples tumores de aparición espontánea con mayor resistencia al tratamiento, la combinación logró una regresión tumoral completa en más del 20 por ciento de los casos.

"Se trata de resultados alentadores, sobre todo teniendo en cuenta la falta de opciones inmunoterápicas eficaces en el cáncer de páncreas, afirma DePinho. Al atacar múltiples mecanismos sinérgicos que se interponen en la respuesta inmunitaria, podemos dar a las células T una oportunidad de lucha para atacar estos tumores".

"Todavía tenemos que ver cómo esta combinación se traduce en un régimen seguro y eficaz en la clínica, e invitamos a otros investigadores a basarse en estos resultados. Somos optimistas en cuanto a que los cánceres de páncreas, y esperemos que otros cánceres no inmunogénicos, puedan en última instancia volverse vulnerables a la inmunoterapia combinada", sostiene.

Los autores señalan que estos agentes inmunoterápicos concretos se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos como monoterapias, lo que sugiere posibles oportunidades para trasladar rápidamente esta triple combinación a los estudios clínicos.