Pilar Eroles, del Ciberonc-Incliva, con el equipo.
Un equipo de investigadores coordinado por
Pilar Eroles Asensio, del Grupo de Investigación de Biología en Cáncer de mama de
Incliva y jefa de grupo del Ciber de Cáncer (
Ciberonc), ha identificado una firma epigenética compuesta por
dos genes (
FERD3L y
TRIP10) cuyos niveles de metilación pueden usarse para
predecir la respuesta al tratamiento neoadyuvante
quimioterápico en casos de
cáncer de mama triple negativo.
La principal novedad de este descubrimiento es su
mayor capacidad de predicción para pacientes con este
subtipo de cáncer de mama caracterizado por su
elevada agresividad y su
alta incidencia en
mujeres jóvenes y que supone entre un 10-15 por ciento de los casos diagnosticados.
Los resultados del estudio, titulado '
A two-gene epigenetic signature for the prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer patients' y publicado en 'Clinical Epigenetics', suponen un
importante avance para discriminar con mayor precisión qué pacientes recaerán tras el tratamiento y dirigirlas a otras terapias potencialmente más adecuadas o en fase de desarrollo.
Una respuesta patológica completa
Las modificaciones epigenéticas del ADN, entre ellas la metilación, pueden modular la expresión de genes sin modificar la secuencia del ADN y contribuir al desarrollo de enfermedades. También sirven como indicadoras de las diferentes respuestas al tratamiento.
Sin embargo, tal y como explica. Eroles, las firmas predictivas de respuesta desarrolladas hasta el momento funcionan mejor en cáncer de mama con expresión de receptores de estrógenos que en el subgrupo carente de estos receptores, como el
subgrupo triple negativo. “Estas firmas se basan en la expresión de genes y no en sus niveles de metilación, y por lo tanto necesitan un material biológico de conservación más difícil”.
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En el estudio han participado 54 pacientes
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En este estudio han participado
54 pacientes. Para el análisis de los niveles de metilación se
extrajo ADN de
muestras tumorales obtenidas mediante
punción con aguja fina dirigida por ecografía, un procedimiento que se utiliza de forma rutinaria para el diagnóstico de la enfermedad.
La investigación se dividió en
dos fases principales. En la primera o fase de descubrimiento (
Discovery) se seleccionaron
24 pacientes cuyo ADN fue evaluado mediante técnicas de alto rendimiento (
Illumina) incluyendo el análisis de metilación del genoma completo. En la segunda o fase de validación (
Validation), participaron
30 pacientes adicionales.
“Los niveles de metilación del ADN de este segundo grupo de pacientes fueron evaluados mediante otra metodología (
Sequenom) que incluía un número reducido de genes seleccionados en la fase previa, concretamente,
nueve. Algunos
experimentos de validación y confirmación de resultados fueron llevados a cabo mediante la
utilización de líneas celulares de cáncer de mama comerciales”, detalla la investigadora.
Respecto a la firma epigenética identificada en su estudio, Eroles explica que “el gen FERDL3 se ha relacionado con el
proceso de transición epitelio mesénquima en cáncer, implicado en el
desarrollo de metástasis y de
resistencias a tratamientos quimioterápicos. Por otra parte, el gen TRIP10 está relacionado con la formación de
actina y organización del
citoesqueleto. Estos dos procesos son esenciales para la forma y polaridad celular y, en consecuencia, tienen gran relación con las capacidades de invasión y migración de las células, propiedades tan importantes en metástasis”.
Esta
firma y el algoritmo desarrollado gracias a ella pronostican una
respuesta patológica completa a la quimioterapia neoadyuvante con mayor potencia que otras aproximaciones descritas previamente. “Es la primera
firma epigenética que permite predecir la respuesta en este subgrupo de cáncer de mama concreto. Las firmas desarrolladas anteriormente se basan en análisis de los niveles de expresión de genes y no en sus niveles de metilación. Además, no se consideran muy efectivas en tumores receptores de estrógenos negativos como es el caso de este subtipo de cáncer de mama”.
Un cáncer sin tratamiento específico
Actualmente
no existen dianas moleculares conocidas para el abordaje del cáncer de mama triple negativo, lo que
dificulta el desarrollo de tratamientos específicos. “El cáncer de mama
HER2+ presenta sobre expresión del receptor HER2 y se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal humanizado para bloquear la actividad de este receptor. Por tanto, el cáncer de mama con
eleva dos niveles de receptores hormonales puede ser tratado con estrategias que incluyen la hormonoterapia. Sin embargo, la baja expresión de HER2 y receptores hormonales hace que las terapias que se aplican a otros subtipos de cáncer de mama no sean efectivas en el cáncer de mama triple negativo”.
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"Es muy difícil de determinar el número de pacientes que podrían beneficiarse"
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Los tratamientos actuales para este subtipo de cáncer
combinan quimioterapia y taxanos. Son tratamientos
inespecíficos, efectivos en un 30-40 por ciento de los casos y con
un elevado porcentaje de pacientes que recaen. De ahí la necesidad de conocer en mayor profundidad este subtipo de cáncer. “Saber con anterioridad si el tumor concreto que se está tratando responderá a la terapia o no es esencial para el desarrollo de
nuevos tratamientos efectivos y específicos”.
Respecto al
número de pacientes que podrían
beneficiarse de este descubrimiento, Eroles se muestra
prudente. “Es muy difícil de determinar. Potencialmente, todas las pacientes de cáncer de mama triple negativo
no respondedoras a los tratamientos vigentes podrían beneficiarse, puesto que tienen la posibilidad de recibir un tratamiento alternativo. Sin embargo, el algoritmo que proponemos debe ser
validado corroborado en una s
erie más amplia de pacientes y tenemos que continuar investigando para, primero, encontrar dianas atacables y, segundo, fármacos específicos contra ellas. De hecho, la siguiente fase de esta investigación consistirá en la validación de esta herramienta en una cohorte de pacientes aumentada”.
Estudio pionero y traslacional del cáncer de mama
El
tratamiento personalizado es
esencial para tratar el cáncer puesto que cada tipo y subtipo presenta sus particularidades. En el caso del cáncer de mama triple negativo, esta necesidad es mayor ante la carencia de dianas terapéuticas. “Estudiar en mayor profundidad la biología molecular de este tumor nos permitirá
definir dianas concretas y
desarrollar tratamientos específicos contras ellas. Por ahora, el estudio de la metilación de genes nos da información sobre las vías alteradas en el tumor y sobre las moléculas que pueden ser relevantes para el tratamiento personalizado. También nos da la oportunidad de trabajar con muestras biológicas más fáciles de conseguir y conservar”.
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"Estudiar en mayor profundidad la biología molecular de este tumor nos permitirá definir dianas concretas"
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Además de tratarse de un estudio pionero, la Dra. Eroles también destaca el carácter traslacional de este trabajo. “El estudio ha sido realizado por un equipo multidisciplinar que ha contado con la participación por parte de Incliva y del Ciberonc de los oncólogos
Alejandro Pérez-Fidalgo,
Inés González-Barrallo y
Ana Lluch, el patólogo
Octavio Burgués y
Begoña Pineda. Asimismo, se ha realizado en colaboración con el grupo del Ciberonc dirigido por
Manel Esteller en Barcelona. Este grupo tiene una larga trayectoria en estudios de metilación y han participado en el mismo
Ángel Díaz-Lagares,
Anabel Crujeiras,
Juan Sandoval y
Manel Esteller”.
La investigación se enmarca en la línea investigación sobre cáncer de mama triple negativo que, desde el año 2013, lleva a cabo el Grupo en investigación de Biología del Cáncer de Incliva. Este proyecto se ha desarrollado gracias a ayudas del Instituto de Salud Carlos III, la Conselleria de Educación, Investigación Cultura y Deporte valenciana y la aportación de diferentes asociaciones y donantes particulares.
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