Una nueva vía detiene la progresión del párkinson y revierte sus síntomas

Un estudio liderado por el grupo de investigación en Enfermedades Neurodegenerativas del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha demostrado por primera vez que la sobreexpresión de TFEB (factor de transcripción EB) en neuronas dopaminérgicas tiene un efecto neurotrófico y neuroprotector en un modelo de ratones con la enfermedad de Parkinson. Se abre así una vía para detener la progresión de la enfermedad y para revertir la sintomatología. El estudio ha sido publicado en la revista Molecular Therapy.

El efecto neurotrófico conlleva el crecimiento neuronal, la activación de las vías de supervivencia que confieren neuroprotección y el restablecimiento de las neuronas afectadas. "Y este efecto neurotrófico no solo es capaz de prevenir la muerte neuronal sino  también de rescatar neuronas que han quedado afectadas por la enfermedad", afirma Jordi Bové, investigador principal del grupo de investigación en Enfermedades Neurodegenerativas del VHIR que lidera Miquel Vila. Es decir, las neuronas que sufren una disfunción, una atrofia, con la sobreexpresión de TFEB recuperan su tamaño normal y su funcionalidad. Y eso, "sumado a que la sobreexpresión de TEFB es capaz de incrementar los niveles de dopamina, tenemos un efecto triple: neuroprotector, de neurorescate y de restablecimiento de los niveles de dopamina", añade.

La importancia del efecto neurotrófico

La enfermedad de Parkinson cursa con un déficit lisosomal y una acumulación de agregados proteicos como es el caso de los cuerpos de Lewy. Conociendo que TFEB coordina la expresión de proteínas involucradas en los lisosomas y en la degradación de autofagia, los investigadores testaron esta estrategia descubriendo que el efecto neuroprotector de TFEB iba más allá del efecto de activación del sistema autofágico lisosomal. De este modo, comprobaron que "la sobreexpresión de TFEB en neuronas dopaminérgicas comportaba un efecto neurotrófico, es decir, un efecto a nivel de crecimiento neuronal, de la activación de vías de supervivencia y de los mecanismos antiapoptópicos", comenta Bové, responsable del estudio.

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Las neuronas que sufren atrofia recuperan su tamaño y funcionalidad con la sobreexpresión de TEFB

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En relación con este efecto neurotrófico vieron que el efecto era el mismo que ya se había descrito con otros factores neurotróficos. Estos se han testado en ensayos clínicos y una de las posibles explicaciones del fracaso en la enfermedad de Parkinson se atribuye a una posible disminución en la regulación de los receptores por los que actúan, lo que haría que no tuvieran efecto. Lo que permite la sobreexpresión de TEFB es activar los mecanismos de supervivencia intrínsecos, dentro de la célula, sin necesidad de receptores y evitando el fracaso.

A parte de este incremento de las vías de supervivencia que confieren neuroprotección, otro aspecto importante que se describe en este estudio es la capacidad de modular el metabolismo de la dopamina. "Hemos visto que TFEB no sólo incrementa las enzimas involucradas en la síntesis de la dopamina, sino que también aumenta la cantidad de dopamina que se puede liberar", explica Bové. Por tanto, estamos hablando de una estrategia neuroprotectora y también de una estrategia para restablecer los niveles de dopamina. "Y este efecto es muy importante a nivel en el control de la sintomatología de la enfermedad", añade.

Una vía para detener la progresión de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta que implica una disminución de los niveles de dopamina en el estriado. Se ven afectadas otras zonas del cerebro, pero la principal sintomatología, sobre todo a nivel motor, se debe a esta muerte de las neuronas dopaminérgicas.

Hoy en día aún se desconoce la causa exacta por la que mueren las neuronas y el tratamiento farmacológico se basa en el restablecimiento de los niveles de dopamina. A pesar de que permite revertir inicialmente la sintomatología (disminución de los movimientos, inestabilidad postural, temblor en reposo, etc.) llega un momento en que deja de funcionar y aparecen otras complicaciones. Por tanto, "es muy importante establecer estrategias neuroprotectoras que detengan la progresión de la enfermedad", afirma Bové.

"En este sentido, nosotros planteamos la sobreexpresión de TFEB como una estrategia que se puede trasladar a la clínica porque hemos visto que funciona en un modelo de Parkinson en ratones. La proponemos como una alternativa a los factores neurotróficos, ya que podrían evitar los motivos por los que estos fracasan. Aunque no se descarta la terapia génica para conseguir la sobreexpresión de TFEB, nosotros apostamos por la activación farmacológica", concluye.