Las células CAR-T inducen a la remisión del lupus eritematoso sin fármacos

La terapia CAR-T ha aparecido para tratar de forma lo más selectiva posible la disregulación inmunológica del lupus eritematoso sistémico (LES), como una alternativa de tratamiento en formas más graves y resistentes a los inmunosupresores o biológicos, señalan desde la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI).

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune crónica sistémica que se caracteriza por una desregulación del sistema inmune, que pierde la tolerancia a los antígenos propios y los reconoce como extraños, produciéndose un ataque en los diferentes órganos y tejidos por parte de nuestros anticuerpos.

José Salvador García Morillo, coordinador del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS) de la SEMI, indica que “aunque su origen es desconocido, se sabe que hay una interrelación entre factores genéticos y ambientales. Genéticamente, se ha encontrado una asociación con determinados HLA como el B8, DR3, DQW2, C4AQ0. Además de los factores genéticos, factores ambientales como las infecciones (virus de Epstein-Bar) o la exposición a xenobióticos (luz UV o tabaco) parecen tener relación con el desarrollo de esta enfermedad”.

En su patogenia, se combinan factores genéticos y ambientales que culminan en la producción de autoanticuerpos e inmunocomplejos. Los principales autoanticuerpos presentes en el LES son los anticuerpos antinucleares (ANA) que “identifican a pacientes en riesgo de desarrollar o tener esta enfermedad, y existen otros como los anticuerpos Anti-DNA o anti-Sm, que son patogénicos de la enfermedad”.

Al igual que otras enfermedades autoinmunes, no se consigue la curación ni la remisión completa, son frecuentes las recaídas, y solo entre el 5 y 10 por ciento de los pacientes consiguen la remisión a lo largo de su vida.

En qué consiste la terapia CAR-T

La terapia CAR-T consiste en entrenar y dirigir a lo linfocitos T del propio paciente para atacar y destruir los linfocitos B autoreactivos que son los productores de auto-anticuerpos como los anticuerpos antinucleares ANAS, marcadores diagnósticos de las enfermedades autoinmunes en general. En el momento actual, ya se han probado y aprobado con éxito en determinadas enfermedades oncohematologicas, como el linfoma B, la leucemia linfática aguda y los linfomas foliculares. 

A grandes rasgos, construimos un receptor que, unido a un linfocito T, sea capaz de reconocer un antígeno específico. En concreto el antígeno que hay bloquear es un marcador del linfocito B, el CD19, que se encuentra en la membrana de estos linfocitos B, productores de anticuerpos, como los anticuerpos anti DNA de doble cadena, que se ha demostrado que producen daño a nivel cutáneo, articular y a nivel renal produciendo nefritis lúpica, una de las complicaciones más graves de esta enfermedad.

Trabajos preclínicos exitosos de la terapia CAR-T

Ya desde el año 2019, existen trabajos preclínicos en modelos de ratón con lupus grave y desarrollo de nefritis, que demostraron que las células CAR-T anti-CD19 pueden agotar efectivamente las células B en ratones durante un largo período, evitando así la aparición de LES en dos modelos diferentes de enfermedad. También se demostró una mayor supervivencia y mejoría del daño histológico renal.

El espaldarazo definitivo a la posibilidad de utilización clínica de este novedoso tratamiento, llegó en el año 2021, con la publicación por parte de investigadores de la Universidad Robert Alexander de Nuremberg, en la revista Nature, de una serie de cinco pacientes con LES (cuatro mujeres y un hombre). Los resultados de este trabajo fueron espectaculares, y se consiguió la curación de los 5 pacientes en un seguimiento de 110 ± 32 días, disminuyendo el daño clínico, los niveles de proteinuria, normalizando los niveles de anticuerpos, y permitiendo a los pacientes suspender toda la medicación inmunosupresora. La terapia parecía bastante segura con datos sólidos de seguridad a corto plazo disponibles en relación al nivel de inmunoglobulinas específicas frente a vacunas frente a bacterias y virus1.

Según García Morillo, “la terapia CAR-T ha aparecido para tratar de forma lo más selectiva posible la disregulación inmunológica del LES, como una alternativa de tratamiento en formas más graves y resistentes a los inmunosupresores o biológicos. La aplicación clínica exitosa de células CAR-T anti-CD19 en el tratamiento del LES es un gran avance en el campo del LES. Aunque las cuestiones relacionadas con la ética, la optimización de los métodos de aplicación y la posibilidad de una aplicación más amplia aún no se han discutido a fondo, el éxito hasta ahora abre una nueva vía y brinda nuevas esperanzas a los pacientes con LES”.