Un tratamiento de Janssen mejora la supervivencia del cáncer de próstata

Janssen ha anunciado los resultados iniciales del estudio fase 3 Magnitude, que evalúa el uso en investigación de niraparib, inhibidor selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), en combinación con acetato de abiraterona más prednisona (AAP) como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) con o sin alteraciones específicas de genes de reparación de recombinación homóloga (homologous recombination repair, HRR, en inglés). En el análisis final de supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr), la combinación de tratamiento de niraparib con AAP demostró una mejora estadísticamente significativa en pacientes con alteraciones genéticas de HRR en comparación con placebo y AAP 1. Los resultados se darán a conocer en una presentación en el Simposio de Tumores Genitourinarios de la American Society of Clinical Oncology (ASCO GU), que tendrá lugar en formato virtual desde San Francisco (EEUU) desde el 17 al 19 de febrero de 2022.

"A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, la supervivencia a largo plazo a menudo se ve muy limitada y esto es especialmente cierto en el caso del cáncer de próstata que alberga (o contiene) alteraciones genéticas de HRR, que sabemos ahora que se comportan de forma más agresiva", ha indicado Gerhardt Attard, investigador principal del estudio e investigador clínico y líder de equipo en el University College London Cancer Institute. "Por tanto, es alentador ver los resultados del estudio Magnitude, que confirma el beneficio del tratamiento con niraparib en combinación con APP en grupos seleccionados de pacientes", ha añadido.

El ensayo Magnitude es un estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, que evalúa el perfil de seguridad y eficacia de niraparib en combinación con AAP como tratamiento de primera línea en pacientes con CPRCm. Fue diseñado y potenciado intencionalmente con dos cohortes independientes según el estado de biomarcadores del paciente, para evaluar la eficacia de la combinación de niraparib con AAP en comparación con placebo y AAP en pacientes con y sin alteraciones genéticas de HRR. En una tercera cohorte abierta, todos los pacientes recibieron un comprimido de combinación de dosis fija de niraparib y abiraterona y un comprimido separado de prednisona. La cohorte de pacientes con alteraciones genéticas de HRR identificadas prospectivamente incluyó a 423 pacientes, aleatorizados a recibir la combinación de niraparib y AAP (brazo de combinación [n=212]) o placebo y AAP (brazo control [n=211]).

Reducción de progresión de la enfermedad y de las muertes

Con una mediana de seguimiento de 18,6 meses, los pacientes del grupo de combinación de la cohorte con alteraciones genéticas de HRR mostraron una mejora clínicamente significativa de la SLPr, con una reducción del riesgo de progresión o muerte del 27 por ciento (hazard ratio [HR] 0,73; p=0,022). Esta mejora fue más pronunciada en los pacientes con alteraciones del gen BRCA1/BRCA2, en los que se observó una reducción del riesgo del 47 por ciento en la SLPr (HR 0,53; p=0,001), según el análisis realizado mediante revisión central independiente (RCIE). Se observó una mejora consistente pero superior en la SLPr evaluada por el investigador, que mostró una reducción del riesgo del 36 por ciento en pacientes con alteraciones genéticas de HRR (HR: 0,64; p=0,0022) y una reducción del riesgo del 50  por ciento en pacientes con alteraciones del gen BRAC1/2 (HR: 0,50; p=0,0006).

La cohorte sin alteraciones genéticas de HRR (n=233) cumplió los criterios de futilidad predefinidos en agosto de 2020, sin mostrar beneficio de la combinación de tratamientos (HR>1) en la población negativa para biomarcadores de HRR. El reclutamiento en esta cohorte se detuvo en el momento de la futilidad siguiendo la recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos. Se abrió el ciego para los investigadores y los participantes y se dio a los pacientes la oportunidad de continuar tratamiento con niraparib y AAP o recibir solo AAP a criterio del investigador del estudio.

En pacientes con alteraciones genéticas de HRR, se observaron también mejoras clínicamente relevantes en este primer análisis intermedio para los resultados correspondientes a los objetivos secundarios, incluidos el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta la progresión sintomática y el tiempo hasta la progresión por PSA. Además, la tasa de respuestas objetivas mejoró con la combinación de niraparib y AAP. Los datos de supervivencia global eran inmaduros en este análisis intermedio y el seguimiento continuará para todos los objetivos secundarios.

Los pacientes con alteraciones genéticas de HRR, como BRCA1/2, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata y los tumores de próstata relacionados con el BRCA suelen ser agresivos. La supervivencia a largo plazo es reducida en pacientes con CPRCm y los que tienen alteraciones genéticas de HRR tienen un peor pronóstico, lo que supone una necesidad médica significativa no cubierta para el desarrollo de nuevas terapias en esta enfermedad.

Efectos adversos de niraparib y APP

"El estudio Magnitude demuestra que, en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutaciones genéticas de HRR, la combinación de tratamiento con niraparib y AAP mejora significativamente la supervivencia libre de progresión radiológica con una reducción del riesgo de progresión o muerte. Estos datos refuerzan la importancia de los biomarcadores para ayudar a proporcionar un plan de tratamiento individualizado para estos pacientes", ha afirmado Martin Vogel, líder de Área de Terapia en Oncología, Janssen EMEA.

El perfil de seguridad observado de la combinación niraparib y AAP estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de los dos fármacos individualmente y fue controlable, sin que se identificaran nuevas señales de seguridad. De los pacientes con alteraciones genéticas de HRR, el 67 por ciento y el 46,4 por ciento experimentaron acontecimientos adversos de grado 3/4 (combinación de niraparib y AAP y placebo y AAP, respectivamente), fundamentalmente debidos a anemia y cansancio. Las tasas de abandono del tratamiento en el grupo de combinación y en el grupo control fueron del 10,8 por ciento y 4,7 por ciento, respectivamente. La combinación de niraparib y AAP también mantuvo la calidad de vida global en comparación con placebo y AAP, medida con la escala de Evaluación Funcional del Tratamiento del Cáncer – Próstata (FACT-P).