"El estudio ECHO muestra reducción del riesgo de progresión en el Manto"

Los resultados del ensayo en fase III ECHO han mostrado la reducción del riesgo de progresión del linfoma o muerte en pacientes diagnosticados con Linfoma de Células del Manto (LCM) a los que se les administró la combinación de acalabrutinib (Calquence, de AstraZeneca) con quimioinmunoterapia frente a los que recibieron el tratamiento estándar con placebo. El tratamiento con este fármaco, un inhibidor de BTK, en combinación con la quimioinmunoterapia (bendamustina y rituximab) redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 27 por ciento, comparado con los pacientes que sólo recibieron quimioinmunoterapia estándar con placebo.

Ana Marín Niebla, médico especialista en Hematología y Hemoterapia en la Unidad de Linfomas del Servicio de Hematología, Instituto de Oncología Vall d’Hebron (Vall d’Hebron Institute of Oncology, VHIO) de Barcelona, en entrevista con Redacción Médica ha resaltado la eficacia del acalabrutinib en pacientes con esta enfermedad y la prolongación significativa de la "supervivencia libre de progresión", es decir, el tiempo que el paciente está libre de la enfermedad hasta que vuelve a aparecer; resultados del ensayo multicéntrico en fase III, doble ciego con placebo que evaluó también la seguridad de acalabrutinib combinado con bendamustina y rituximab en pacientes adultos, mayores de 65 años y en pacientes no candidatos a tratamiento intensivo.

Marín Niebla es licenciada en Medicina y Cirugía y Doctora “cum laude” en Medicina por la Universidad de Sevilla, Se formó como especialista en Hematología en el Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, en 2011 estuvo como clínical research fellow en la Unidad de Hemato-Oncología del Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer Research (RMH-ICR) de Londres y desde 2012 trabaja en el Servicio de Hematología del Hospital Universitario Vall d’Hebron en Barcelona. Sus principales áreas de experiencia son el diagnóstico de laboratorio en hematología y el manejo clínico de los síndromes linfoproliferativos crónicos: linfomas (Hodgkin y no Hodgkin), con especial interés en el Linfoma de Células del Manto. Ha participado como investigador principal y co-investigador en proyectos, ensayos clínicos y publicaciones en el campo de los síndromes linfoproliferativos crónicos y es miembro activo de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), del Grupo Español de Linfomas (GELTAMO), de la European Hematology Association (EHA) y del European Mantle Cell Lymphoma Network (EuMCL Net). 

¿En qué ha consistido el ensayo ECHO?

El estudio ECHO es un ensayo clínico en fase III que ha evaluado, en 598 pacientes con Linfoma del Manto de nuevo diagnóstico, es decir, pacientes que no han recibido aún tratamiento tras el diagnóstico de linfoma, mayores o no candidatos a tratamiento intensivo; el beneficio de añadir acalabrutinib, un inhibidor de BTK de segunda generación con un perfil de seguridad muy favorable, al tratamiento estándar de estos pacientes.

¿Cuáles han sido las conclusiones del ensayo en fase III ECHO?

El estudio ECHO demuestra que cuando se añade acalabrutinib aumenta la eficacia del tratamiento: hasta el 91 por ciento de los pacientes que lo recibieron respondieron al tratamiento, comparado con el 88 por ciento de los que recibieron placebo y, además, las respuestas son también más profundas con acalabrutinib, ya que más del 66 por ciento de los pacientes en la rama de acalabrutinib presentaron una respuesta completa frente al 53 por ciento de los que recibieron placebo. Esta mayor eficacia al añadir acalabrutinib, además, no añadió toxicidad relevante al tratamiento, gracias al buen perfil de seguridad del fármaco.

Es importante saber que el linfoma del manto es una enfermedad agresiva en la que, para reducir al máximo el riesgo de reaparición del linfoma, el tratamiento debe conseguir eliminarlo de la forma más completa posible, y una mayor tasa de respuestas completas tiene un impacto directo en la supervivencia a corto y largo plazo y en la calidad de vida del paciente. 

En cuanto a la supervivencia, que era el objetivo principal del estudio, añadir acalabrutinib prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión, es decir, el tiempo que transcurre desde que se controla la enfermedad con el tratamiento hasta que la enfermedad es capaz de aparecer de nuevo. En los pacientes que recibieron placebo, la enfermedad progresó en una mediana de 49 meses, comparado con más de 66 meses que tardó en reaparecer la enfermedad en los pacientes que recibieron acalabrutinib.

En conclusión, añadir acalabrutinib redujo un 27 por ciento el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte por el linfoma. Y si no contamos a los pacientes que fallecieron por covid, que coincidió en el tiempo con el estudio, el riesgo de progresión de la enfermedad y de muerte por linfoma se reduce en un 36 por ciento en los pacientes que recibieron acalabrutinib con el tratamiento de primera línea. Eso es muy significativo en esta enfermedad porque el linfoma del manto sigue siendo la principal causa de fallecimiento de estos pacientes. 

¿En qué pacientes se usaría esta combinación de fármacos?

Esta combinación sólo podremos usarla, por lo menos al principio, en pacientes con Linfoma de Células del Manto que no sean candidatos a tratamientos intensivos, bien por tener una edad avanzada o porque su estado clínico no lo hace recomendable. Esta es la población que ha evaluado el estudio ECHO, pero también es la población mayoritaria con esta enfermedad, por lo que tener esta posibilidad sería un avance evidente en la mayoría de los pacientes que diagnosticamos de Linfoma del Manto. 

Si se aprobase el uso de acalabrutinib en esta indicación, ¿cómo cambiaría el escenario actual de tratamiento de estos pacientes?

Pues espero que mucho. A diferencia de los pacientes más jóvenes, en los que hemos tenido más opciones para mejorar los resultados del tratamiento, por ejemplo, usando estrategias de quimioterapia intensiva y trasplante, en el grupo de pacientes mayores o que no podrían tolerar una quimioterapia intensiva no hemos tenido más avances desde que incorporamos el rituximab al tratamiento de primera línea y al mantenimiento, y de esto hace más de 10 años. Sin embargo, ahora la situación ha cambiado. Ahora por fin tenemos un grupo nuevo de agentes nuevos muy eficaces y seguros en el Linfoma del Manto, los inhibidores de BTK, que han demostrado beneficio en primera línea, no sólo en esta combinación del ECHO sino en otros muchos estudios.

Si la combinación ECHO se aprueba, tendremos uno de los inhibidores de BTK con mejor perfil de seguridad, acalabrutinib, combinado con R-Bendamustina, uno de los esquemas de quimioterapia estándar en pacientes mayores y uno de los más eficaces, desde el primer momento tras el diagnóstico del paciente. Y sabemos que cuanto más eficaz es el tratamiento que usamos la primera vez que tratamos al paciente, mayor es el beneficio en la supervivencia a corto y largo plazo. 

Como hematóloga, ¿consideras que el uso de este fármaco tendría un impacto relevante en el tratamiento de esta enfermedad?

Sin duda. El Linfoma del Manto es una enfermedad infrecuente, agresiva en la gran mayoría de los pacientes e incurable en el momento actual, a pesar de los avances que hemos tenido en la última década. Entre los avances más relevantes está la incorporación de los inhibidores de BTK, como ibrutinib, acalabrutinib y otros, fármacos que ya han cambiado el paradigma de tratamiento en los pacientes con enfermedad recidivante (cuando el linfoma reaparece tras el tratamiento previo) o en los que no responden a la quimioterapia usada en primera línea. Pero ya tenemos evidencia científica sólida de que, usándolos desde la primera línea, aumenta la eficacia de todas las combinaciones que los incluyen y esto se traduce en una reducción significativa del riesgo de recaída de la enfermedad y de muerte.

Los inhibidores de segunda generación como acalabrutinib tienen, además, un mejor perfil de seguridad, lo cual también supone un beneficio adicional que facilita su uso tanto en monoterapia como en diferentes combinaciones con quimioterapia, anticuerpos monoclonales y otros agentes.

En el Linfoma del Manto necesitamos disponer de los inhibidores de BTK en primera línea cuanto antes. Y esta necesidad incluye a todos los pacientes, tanto a los jóvenes, para los que estamos esperando su aprobación en base a los resultados de otro estudio, el Triangle, como a este grupo de pacientes mayores, en los que la aprobación de acalabrutinib en el esquema ECHO supondrá el mayor avance que habremos tenido en más de 10 años.

¿Cuál es la importancia de este tipo de estudios en el mundo de la medicina?

Los ensayos clínicos (el ECHO y otros), son la mejor forma de avanzar en medicina, en la ciencia en general, y especialmente en el campo de la Oncología, donde necesitamos aportar la evidencia científica sólida para disponer de nuevas estrategias de tratamiento. La industria farmacéutica promueve y colabora en la investigación científica desde siempre, pero la puesta en marcha y la participación en ensayos clínicos debería ser una prioridad absoluta de las autoridades sanitarias, y la actividad en investigación científica tiene que considerarse tan relevante como la asistencial en los hospitales donde vemos a estos pacientes. Es la única forma de avanzar en medicina.