"La Oncología de Innovación beneficia al paciente pero también al empleo"

El Hospital 12 de Octubre ha creado la Sección de Oncología Médica con un perfil especial. Se trata de uno centrado en la Innovación Terapéutica y Medicina de Precisión, que ha recaído sobre Santiago Ponce Aix, quien desde el pasado febrero asume el reto de dirigirla. En conversación con Redacción Médica da detalles de cómo asume el puesto y de la intención de posicionar "en el centro de todo" a los pacientes.

Ponce Aix no solo destaca la necesidad de conjugar la Oncología con la Medicina personalizada y la innovación, sino que detalla los avances obtenidos en el centro hospitalario en cuanto a tumores sólidos y los trabajos que realizan para producir una CAR-T contra el glioblastoma, un tipo de tumor cerebral muy agresivo, cuyo ensayo clínico debería realizarse el próximo año. 

¿Cuál es la importancia de tener a un profesional que se dedique exclusivamente en una jefatura de Oncología con un perfil tan específico?

Tiene su sentido porque este puesto tiene tres niveles o tres 'layouts'. El primero que sería el conocimiento de la estructuración de cómo tiene que estar organizado y gobernado un programa de investigación clínica en Oncología, en tumores sólidos, que se ha impartido muchísimo la regulación, la necesidad de excelencia para hacer esto. El ámbito regulatorio es inmenso también, tanto madrileño como español, como de la Unión Europea, como de la EGDA, para al final del día tener aprobación de fármacos. Tener una visión global con un conocimiento profundo de cómo se hacen los estudios clínicos, aplicado a cómo tienen que organizarse las diferentes unidades, estar coordinadas, digitalizarse y todo esto en pos siempre de que el cuidado del paciente sea mejor y que hagamos esto mejor, eso es importante. Esta parte sería la primera pata.

La segunda pata es, de hecho, Medicina de Precisión, en tanto que la Oncología hoy en día está derivando de lo que clásicamente la hemos definido como cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, que ya teníamos subtipos dentro de ellos a lo que realmente gobierna la enfermedad que son las alteraciones moleculares o el paisaje inmunológico que tienen estos tumores. Porque a lo mejor un tumor mutado con unas características concretas de colon o de estómago o de otro sitio se va a comportar igual, no porque venga del colon, del estómago o de otro sitio, sino por las alteraciones que tiene por debajo, entonce, es muy importante que los pacientes tengan acceso a perfilamientos comprensivos de su enfermedad para no solo saber de dónde nace y cuál es el tipo estológico, sino qué subyace por detrás. Y es muy importante no solo hacer un diagnóstico porque esto ya existe, esto es la Anatomopatología o la Biología Molecular y no viene a suplantar eso. Es muy importante que se vincule con la información clínica, con el devenir de esos pacientes, no en un solo momento temporal, sino de manera longitudinal. ¿Para qué? Para que ayudemos y que seamos capaces de medir si estamos ayudando a los pacientes a tener opciones terapéuticas diferentes en función de cómo es su enfermedad en cada momento y que eventualmente vivan más tiempo.

Ese es el verdadero sentido de la Medicina de Precisión, a más, vinculado a la etapa previa de investigación clínica, la Medicina de Precisión tiene no solo que ser una manera de tipificar bien a los pacientes y buscarle una alternativa terapéutica, que es esencial, sino también a comprender mejor cómo funcionan los fármacos que usamos o la estrategia terapéutica 'X' que usamos. Estudiando los mecanismos de acción y de resistencia. Y ambos, no solo de resistencia, sino también cómo funcionan los fármacos. Todo eso tiene que estar integrado en todo un programa de Medicina de Precisión, ¿por qué? Porque va a depender mucho del pre, de lo que hacemos y de lo que ocurre con esos pacientes cuando los estamos tratando.

Y el último 'layout' sería innovación terapéutica, que son los nuevos fármacos o nuevas estrategias terapéuticas, que no todos son fármacos. Tiene que estar en un entorno muy bien organizado y estructurado, con una muy buena selección de los pacientes y que puedan estar orientados de manera óptima. Y tenemos que tener un programa de nuevos fármacos, de desarrollo de terapias, de innovación terapéutica, para que no solo estén organizados y tipificados, sino que les podamos dar alternativas terapéuticas, porque si nos falta la última pata, haremos unos diagnósticos estupendos, pero los pacientes no se van a beneficiar. Este es el sentido de la creación de este puesto en concreto, que engloba esas tres vertientes al mismo tiempo.

Menciona los tratamientos y la Medicina personalizada, ¿cómo está influyendo esta útima en el tratamiento de los pacientes con cáncer?

De una manera importantísima y tenemos ejemplos. Nos da primero una mejor comprensión de cómo se puede comportar esa enfermedad porque tener o no tener una alteración molecular concreta nos puede dar más frecuencia de que la enfermedad se vaya a hacer una metástasis o no a un sitio en concreto. Podemos adelantarnos un poco en el tiempo en ese sentido y cómo hacer el seguimiento entre los pacientes. Y segundo, porque somos más eficaces o más quirúrgicos en el tratamiento que damos solo contra una diana molecular concreta. Hasta ahora siempre lo hemos entendido como que alguien tiene una mutación o una fusión que es potencialmente tratable, le damos un fármaco y la accionamos, pero ahora sabemos que también puede ser que tengan una alteración, una expresión de un receptor en una membrana, y le podemos dar un anticuerpo. Ese anticuerpo se une a ese receptor y lleva una quimioterapia o lleva una inmunoterapia adosada a la otra parte del anticuerpo. Y es una mezcla de terapia dirigida con inmunoterapia o con quimioterapia, que era la terapia clásica. Estos son, por ejemplo, los ADCs, los anticuerpos directos conjugados, que lo que hacen es, de manera dirigida, unirse, por ejemplo, a CER-2, EL-3, TROP-2, que son alteraciones que están en la célula y, en este caso, el acompañamiento es una quimioterapia y son ultra eficaces. Esa es la personalización que estamos viendo.

---

"La Medicina de Precisión nos da una mejor comprensión de una enfermedad"

---

Otro ejemplo, son los T-Cell Engagers en tumores sólidos e igual me adelanto un poco, los CAR-T entendidos, CAR-T, CAREN-K, CAREN, todo lo que hay de terapias celulares, son muy complejas porque nuestros tumores sólidos son genéticamente, por eso es importante conocerlos, más abigarrados que los tumores hematológicos. Linfomas, homilomas, que son más dependientes de una alteración concreta: CD19, CD20, BCMA. Sin embargo, los tumores sólidos, aunque hay una lista de dianas terapéuticas potencialmente tratables con CAR-T o con CAREN-K o con CAREN, tenemos los T-Cell Engagers, moléculas que son igual, anticuerpos, que lo que hacen es unirse a un receptor, por ejemplo, en tumores de células pequeñas de cáncer de pulmón, DLL-3, pero eso es un ejemplo, es el que vamos a tener en el mercado desarrollado en el 12 de Octubre con una relevancia importantísima, y tiene un inmunoestimulador del glifocitoque. Realmente, si no sabemos si la enfermedad expresa DLL-3 o no la expresa, eso no se va a poder usar, o sea, esa es la Medicina de Precisión, va mucho más allá de tener una diana, que podamos dar una pastilla para entendernos y que se pueda tratar.

Luego hay algo que también modula la Medicina de Precisión y que damos a los pacientes. Hoy, por ejemplo, tenemos que en cáncer de pulmón, EGFR (por sus siglas en inglés) mutado, adenocarcinoma, estadio avanzado, si tiene una mutación de EGFR, hay un fármaco de tercera generación que es muy eficaz, pero tenemos también otras alternativas que si hacemos quimio más ese fármaco, es muy eficaz, o si hacemos un fármaco de tercera generación más un anticuerpo biespecífico, también puede ser muy eficaz en primera línea. ¿Qué paciente va a recibir cada una de esas terapias? Porque son todos EGFR mutados. Sabemos, por ejemplo, que a lo mejor los EGFR mutados, que además tengan mutación de P53, van a ir mejor si reciben quimio más el inhibidor de tirosina quinasa de tercera generación que si solo hacen inhibidor de tirosina quinasa. Sabemos a lo mejor también que si, bueno estas alteraciones pueden modular el tiempo de beneficio de esto, entonces creo que refleja una profundidad en ese sentido de cómo impactar en lo que realmente nos interesa, que es que los pacientes vivan mejor y vivan más tiempo.

¿Cuáles son los avances más prometedores en las terapias avanzadas para el tratamiento de cáncer?

En tumores sólidos, que es a lo que yo me dedico, yo diría que básicamente a día de hoy hay dos terapias, dos líneas terapéuticas y una emergente, extra. Una serían los ADCs, es decir, los anticuerpos conjugados, no solo en la versión que hemos hablado antes que llevan una diana y un payload, que es una quimioterapia, sino ahora tenemos anticuerpos conjugados que también llevan jet-point y moduladores de jet-point. Y esto hace que combinemos lo bueno de ambos mundos, la quimioterapia con la inmunoterapia dirigido con una mejor entrega a una célula concreta. Esto yo creo que los ADCs, que le llaman la quimioterapia inteligente porque va dirigida a unas células en concreto, es un grupo de fármacos que ya está dando muchos frutos en tumores sólidos y que en los siguientes años va a dar muchos frutos. Y tenemos muchos estudios con muchísimas dianas terapéuticas distintas y combinaciones que van a ser muy interesante, sobre todo, porque ya están pasando de los estadios avanzados a los estadios iniciales para curar a más pacientes.

Otro gran grupo es el que hablábamos antes de las terapias que yo llamo más que celulares, los estimuladores del hipocito, que pueden ser las CAR-T y CAREN-K, entendidas como existen en Hematología y, sobre todo, con los anticuerpos biespecíficos, triespecíficos, incluso cuatriespecíficos, que en tumores sólidos nos van a dar una ventaja de facilidad de tratar a esos pacientes y que van a revolucionar yo creo también esa esfera. Y luego, hay una última parte, que es muy reciente que son los radiofármacos. Los radiofármacos, de nuevo, es Medicina de Precisión, pero lo que hacemos es combinar un driver, un target, una diana terapéutica y entregamos a esa diana terapéutica un modo de tratamiento que son radionúcleos, es decir, llevamos irradiaciones a esa célula con lo cual conseguimos eficacias altísimas.

Ya en cáncer de próstata tenemos un ejemplo con fármacos radionúcleos dirigidos contra PSMA y que son ultra eficaces en cáncer de próstata. Tenemos un programa en el 12 de Octubre de radioligandos porque van a ser una, yo creo que una revolución en muchas de estas enfermedades esta aproximación terapéutica. Y luego de manera más, es decir, un poco más lejana, pero creo que van a impactar mucho las vacunas, las vacunas de mRNA, que hoy todo el mundo sabe un poco por el Covid que es la vacuna de mRNA, pero de hecho la primera que hubo, la de BioNTech, es una compañía que básicamente se dedica a cáncer, a Oncología, entonces, la modulación con vacunas mRNA va a estar ahí presente con terapias víricas, usando los virus como vectores para llevar información genética y modular lo que ocurre. Los CAR-T-CELL, como hablábamos, son difíciles de generar en tumores sólidos. Ahora hay estrategias con terapias víricas y con información que lo que hace es, de hecho, generar CAR-T-CELL de alguna manera por el propio cuerpo, entonces, abre un mundo que hasta ahora no habíamos experimentado. Pero yo diría que esos tres ADCs, específicos y radioligandos son lo que nos espera en los próximos años que cambie un poco el mundo.

Eso también respondería a qué terapias avanzadas considera que cambiarán el enfoque del tratamiento de cáncer en la próxima década...

Sí. Para mí, ADCs y biospecíficos van a cambiar esta esfera. La están cambiando ya en los estadios avanzados y la van a cambiar cuando demos el salto a los iniciales porque vamos a pasar no solo de cronificar a los pacientes, sino a curar a esos pacientes. Creo que ese salto va a ser... Yo creo que la terapia celular, entendida como CAR-T clásica, como el hematológico, va a impactar en algunos pacientes, pero logísticamente es un poco más compleja y en términos de toxicidad y el precio que tiene que pagar un paciente para hacerlo, no económico, sino de toxicidad, es un poco mayor que con los T-Cell Engagers, entonces creo que ahí, si me hablas de los próximos 5 años, ¿dónde va a estar el meollo? Son T-Cell Engagers y ADCs. Yo creo que esto es, para mí, claro.

Hospitales como, por ejemplo, el Vall d'HEbron, están intentando fabricar sus propias CAR-T, para que disminuyan los tiempos que tardan en llegar a los pacientes. ¿En el 12 de Octubre se plantea hacer algo de este tipo?

En tumores hematológicos, que no es mi campo y no quiero hablar de ello, sí que hay iniciativas para ello. De hecho, es un centro con muchísima actividad en CAR-T comerciales y no comerciales. Nosotros en tumores sólidos, en concreto, también estamos trabajando en esto. Acompañados por Luis Álvarez-Vallina, que es el que desarrolla también terapias celulares para mieloma múltiple en el 12 de octubre, en este caso no son para CAR-T, son contra una célula que se llama célula puñal, que se llama STAD para mieloma múltiple y para producción in-house y para tratar a los pacientes con esta alternativa terapéutica para tumores sólidos, por ejemplo, y está financiado por Carlos III. Entonces, para el glioblastoma, contra un receptor que se llama P32, estamos generando toda la estructura para producir CAR-T contra el glioblastoma, que es un tipo de tumor muy agresivo cerebral, con producción académica propia interna. O sea que sí que en ese sentido estamos trabajando en esto.

Y en cuanto a plazos, ¿cuándo podría concretarse en un estudio clínico activo?

Será en el siguiente año. Si el plazo que dices es cuándo va a estar disponible para cualquier paciente que no entre en el ensayo clínico, esto va a tardar más tiempo porque aunque sean producciones propias y académicas, el proceso regulatorio es el mismo para que llegue, digamos, a una asistencia estándar o a pacientes que no entran dentro de un estudio clínico, que tienen unos criterios de inclusión y de exclusión muy específicos porque tenemos que tener datos fiables que podamos analizar.

¿Considera que es necesario que exista este nuevo perfil en otros centros hospitalarios?

Yo creo que sí es óptimo porque yo vengo de una experiencia previa, del primer centro de cáncer en Europa donde desempeñaba estas funciones. Y de hecho, yo desempeñé funciones como jefe de Departamento de Desarrollo de Nuevos Fármacos y luego se creó una posición que aglutinaba estos tres mismos 'layout': Medicina de Precisión, organización y 'Drug Development', desarrollo de nuevos fármacos. Creo que tiene sentido porque la Oncología se ha tecnificado y se ha hecho muy compleja y tenemos muchos aspectos y corremos el riesgo de tener silos y no tener vasos comunicantes entre el conocimiento en una patología concreta, en una alteración concreta y que eso no se trasvase a otra patología concreta. 

Tener una visión, una gobernanza global, esto no quiere decir que yo haga todo, sino que comunique y vea la globalidad de los equipos, sí que tiene sentido y focalizado en innovación terapéutica y medicina de precisión. Obviamente está la asistencia con los fármacos aprobados, pero claro, eso tiene una gobernanza diferente. Pero con respecto a esto, y que es desde la estructuración de cómo se ve a los pacientes, cómo ofrecemos a los pacientes la posibilidad de estar en un estudio clínico, que eso sea comprensible, que sea fácil, que no dependa de un código postal, que cada uno tenga la libertad de poder manejar su enfermedad, de que impactemos lo mínimo posible en la vida de los pacientes y de las familias por el hecho de estar dentro de un estudio clínico, que hagamos en el fondo más accesible la investigación clínica.

---

"Estamos generando la estructura para producir CAR-T contra el gliobastoma "

---

Luego tiene otras derivadas, no tanto centradas en el paciente, pero relevantes para el sistema sanitario y para incluso el país desde un punto de vista de posicionamiento mundial en innovación, en conocimiento y en generación de patentes. Por una parte, el sistema sanitario tira hacia arriba, hacia la excelencia, cuanta más investigación hay y cuanto esto se implica con la asistencia de los pacientes y somos capaces de pasar de la asistencia a la investigación, de la investigación a la asistencia, porque en esta combinación está la ganancia para los pacientes. Los sistemas sanitarios, además, ahorran recursos económicos cuando hacemos investigación clínica y, por desdicha, la Oncología aún tiene muchos 'gaps' que tenemos que ir rellenando y solo por esa vía es posible. Y luego, además, para el país, es un sector económico que siempre queda mal a lo mejor hablar de cifras económicas, pero España es el primer país en investigación clínica de Europa. Acaba de superar este año a Alemania en números totales. Somos el tercer país del mundo solo detrás de Estados Unidos y China. En este sentido, genera no solo un beneficio directo a los pacientes, sino empleo de calidad, conocimiento, publicaciones, atracción de nuevas inversiones. Creo que esto también es muy relevante en ese sentido, no es por lo que lo hacemos, pero es uno de los resultados de hacerlo y de hacerlo bien. Entonces, hacerlo bien significa tener esa visión global de la organización, de la integración de los pacientes y de ser atractivo. En el fondo es un 'loop' de ida y vuelta, por eso, cuando se reflexionó en el centro cómo podíamos avanzar, se cristalizó en esta posición nueva.

¿Cuáles cree son los principales desafíos que enfrenta la Oncología en la implementación de terapias avanzadas a gran escala?

Bueno, las terapias avanzadas, si lo entiendes como terapia celular clásica, que a veces se entiende como terapia avanzada, terapia celular clásica, tienen una complejidad de infraestructura y de logística muy alta. Nosotros aquí, desde que yo llegué, estamos implementando la unidad de terapia celular en tumores sólidos en conjunción con los hematólogos que tienen muchísima experiencia para que esté estructurado, para que todo esté protocolizado. Creo que vamos a poder presentarla formalmente antes del verano. Pero esto va a ser difícilmente implantable en muchos centros. Tenemos que trabajar para que esas otras terapias como son los anticuerpos biespecíficos, de hecho, avancen rápidamente porque en un hospital pequeño, que solo tenga 3 o 4 oncólogos que se dedican un poco a todo, tener terapias avanzadas tipo CAR-T o CAREN-K va a ser muy complejo.

¿Con qué expectativas asume este nuevo puesto?

Yo tengo un poco de ventaja. Ya llevo unos años haciendo este puesto. El reto, como siempre, tener claro los objetivos. Esto está claro, están cifrados y dónde queremos avanzar. Gestionar el cambio de una manera adecuada con los equipos. Siempre la gestión del cambio puede ser compleja. Tenemos que posicionar en el centro de todo el paciente. Y yo creo que todo el cambio gira a que todo sea de más calidad, de más excelencia y más humano y que impacte positivo a los pacientes. Y ese cambio cultural es lo que tiene que rotar y pivotar todo lo demás porque todo lo demás son colaterales de eso, la transformación digital, el uso de nuevas tecnologías, la disminución de las visitas al centro, la posibilidad de estudios híbridos, que se haga una parte aquí y otra en su centro de origen. Todo eso es la derivada del por qué queremos hacer algo. Creo que eso lo tenemos muy claro, lo tenemos escrito en un proyecto, validado en un centro y va a ser un camino que no va a ser fácil de recorrer y que los resultados, de manera visible, aparte de acciones concretas, hasta dentro de dos años, dos años y medio, no vamos a poder medirlo de una manera óptima. Pero yo creo que lo tenemos bastante bien estructurado y, por suerte, tanto la dirección del centro, como la Consejería de Sanidad, como el gobierno, en este caso, de Madrid, están alineados y creen firmemente que la excelencia y ser audaces en cómo nos organizamos es la única manera de que nuestros pacientes se beneficien rápidamente.