La acumulación de proteína basura, identificada como posible causa de ELA

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa. Las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir y se pierde progresivamente el control de los músculos, hasta un desenlace fatal. Hoy por hoy se desconocen las causas de la ELA, y no hay un tratamiento eficiente.

En un trabajo publicado en Molecular Cell, un equipo liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), aporta la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de ELA –la ELA familiar– es la acumulación en las neuronas motoras de 'proteínas basura', proteínas sin ninguna función que se acumulan indebidamente e impiden el funcionamiento correcto de la célula.

En concreto, estas proteínas no funcionales que se acumulan son proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas.

Así, este estudio aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, al sugerir que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales (en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras).

El nuevo estudio abre además un nuevo frente en un área distinta, la investigación del envejecimiento. Los autores describen un nuevo factor causal del proceso de envejecimiento: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas.

“En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales, y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos”, afirma Vanesa Lafarga, coautora correspondiente del estudio.

Un 'alquitrán' que bloquea el ARN

La mayoría de pacientes de ELA hereditario comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas –o péptidos– tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos. La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN "como si fueran alquitrán", lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.
El estudio que ahora se publica en Molecular Cell, con Oleksandra Sirozh como primera autora, muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas, factorías de producción dentro de la célula, y que están constituidos por ARN y proteínas.

ELA como ribosomopatía

Así, al no poder completar su ensamblaje, "la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas”, explica Fernández Capetillo. “Estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras".

Para los autores, por primera vez este trabajo sugiere una similitud entre la causa de la ELA y otro tipo de enfermedades conocidas como ribosomopatías, también asociadas a la acumulación de proteínas ribosomales disfuncionales de manera generalizada en todas las células del cuerpo humano.

Posible vía de tratamiento

A partir de este hallazgo el grupo del CNIO ha explorado una vía de solución. "Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, exploramos estrategias para que las células produzcan menos ribosomas", explica Fernández-Capetillo. Para lograrlo apagaron con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro, comprobando que, en efecto, al producir menos “basura”, la toxicidad se reduce.

No obstante, Fernández-Capetillo indica que estos resultados que deben ser interpretados con prudencia: "Estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos descubrimientos". De momento, estos experimentos simplemente indican "la posible existencia de vías que no se habían explorado para buscar tratamientos" contra la ELA. "Debemos encontrar maneras de reducir la producción de ribosomas para que disminuya la basura, pero garantizando un número suficiente para el funcionamiento correcto de las células".

Una nueva causa de envejecimiento: el estrés nucleolar

El nucléolo es el componente celular donde se sintetizan los ribosomas. En las últimas décadas se ha observado que una de sus funciones es también detectar situaciones de estrés en la célula, como daño en el ADN o falta de nutrientes. El estrés nucleolar puede acabar alterando la producción de proteínas, y sus factores desencadenantes son un área muy activa de investigación.
En el trabajo que ahora se publica en Molecular Cell los autores generaron animales que expresan en todo el organismo la toxina encontrada en pacientes de ELA, lo que les indujo un fuerte estrés nucleolar. Pero los investigadores observaron también, de manera inesperada, que estos animales envejecían muy rápido.

Las ‘proteínas basura’ aceleran el envejecimiento

Basándose en sus estudios previos comprobaron que este envejecimiento también se debía a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales:  así, cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.

Se había especulado con la relación entre estrés nucleolar y envejecimiento, pero no se había podido demostrar una relación causal. Este trabajo “es la primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento en un mamífero adulto”, asegura Fernández Capetillo.

El trabajo ha sido co-financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, fondos FEDER de la Unión Europea, la Asociación Española contra el Cáncer y la Fundación 'la Caixa' en alianza con la Fundación Francisco Luzón.