Descubren una nueva y sorprendente función de un importante regulador inmunitario

MADRID, 17 (EUROPA PRESS)

Una proteína de señalización conocida como STING es un actor crítico en el sistema inmunológico humano, detectando señales de peligro dentro de las células y luego activando una variedad de mecanismos de defensa, según publican los investigadores en la revista 'Science'.

STING busca principalmente ADN, que puede indicar la presencia de un invasor extraño, como un virus, o daños en el tejido o la célula huésped.

Cuando STING detecta esa señal de peligro, puede activar al menos tres vías distintas: una que conduce a la producción de interferón, otra a la autofagia no canónica (implicada en el reciclaje de componentes celulares y la eliminación de patógenos) y una tercera a la formación del inflamasoma, un complejo de proteínas que activa las respuestas inflamatorias.

El mecanismo por el que STING estimula la producción de interferón está bien caracterizado, pero no se ha entendido cómo activa los otros dos procesos.

Ahora, un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusets (MIT) y de la Facultad de Medicina de Harvard, en Estados Unidos, ha descubierto cómo activa STING esas dos vías. Han descubierto que STING tiene una función sorprendente y desconocida hasta ahora: Puede actuar como canal iónico que permite la salida de protones de un orgánulo conocido como cuerpo de Golgi. Esto lo convierte en el primer sensor inmunitario humano capaz de traducir las señales de peligro en flujo de iones.

"Llegar a esta nueva idea de que STING es un canal de protones requirió conectar hallazgos previos de otros laboratorios de que STING o el flujo de protones podrían activar el inflamasoma y la autofagia no canónica, lo que nos llevó a plantear la hipótesis de que STING inicia o media el flujo de protones para desencadenar ambos procesos posteriores", señala Nir Hacohen, miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard, profesor de medicina en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard, y autor principal del estudio.

"Debido a su importancia para la inmunidad del huésped, hay un gran interés en el desarrollo de fármacos que puedan activar o suprimir la actividad de STING, y el descubrimiento de la actividad del canal iónico de STING proporcionará nuevas formas de pensar sobre el diseño de terapias para modular STING", dice Darrell Irvine, profesor Underwood-Prescott en el MIT y autor principal del estudio.

STING (abreviatura de estimulador de genes de interferón, por sus siglas en inglés) se considera uno de los principales factores desencadenantes de la respuesta inmunitaria en el contexto de la infección, la autoinmunidad y el cáncer.

Se han desarrollado y probado en ensayos clínicos fármacos que activan STING como medicamentos de inmunoterapia contra el cáncer que ayudarían a estimular el sistema inmunitario para destruir tumores.

STING es una proteína que puede atravesar membranas y suele encontrarse incrustada en la membrana de un orgánulo llamado retículo endoplásmico (RE). Una vez que detecta ADN, se traslada al cuerpo de Golgi, donde empieza a activar proteínas que activan genes necesarios para la producción de interferón.

"Se sabe bastante bien cómo induce STING el interferón, pero cómo induce STING la autofagia y la formación de inflamasomas ha sido un debate abierto en el campo durante los últimos 10 años", apunta Liu.

Investigaciones anteriores han demostrado que tanto la autofagia como la formación de inflamasomas (grandes complejos proteicos que estimulan la inflamación) pueden ser provocadas por la fuga de protones de los orgánulos celulares, lo que hace que el interior de la célula sea más ácido. Por ello, los investigadores se preguntaron si STING podría inducir de algún modo la fuga de protones.

Para explorar esta posibilidad, los investigadores marcaron el Golgi con una proteína que emite fluorescencia cuando aumenta el pH. Cuando trataron las células con una molécula que activa STING, el Golgi se volvió menos ácido, lo que significa que estaba perdiendo protones.

Un cribado genético minimizó la posibilidad de que otro canal iónico controlara este flujo de iones, por lo que los investigadores plantearon la hipótesis de que el propio STING actuaba como canal de protones.

"Además de su importancia biológica, este estudio es un ejemplo notable de la maduración del campo de la genómica funcional, en el que los datos de cribado agrupados son lo suficientemente fiables como para marcar la dirección de una investigación centrada, incluso a partir de resultados negativos, como ocurrió en este caso", afirma Blainey.

Tras pasar la estructura de la proteína STING por un modelo informático capaz de predecir si una determinada estructura proteica puede contener un poro, los investigadores descubrieron que la proteína STING contiene una región parecida a un poro.

Por casualidad, el año pasado una empresa que buscaba agonistas de STING (moléculas que activan STING) encontró una nueva molécula que, según demostró posteriormente un grupo académico, se unía en este preciso lugar.

El equipo del MIT/Harvard planteó la hipótesis de que el agonista, conocido como C53, bloquea el poro putativo. Cuando se añadía C53 a las células, los protones no salían del Golgi y no se activaban las vías posteriores que activan la autofagia y la formación de inflamasomas, aunque STING se activara por otros medios. Sin embargo, sí se produjo la activación del interferón, que sigue una vía diferente.

"Por primera vez, hemos podido desacoplar estos procesos posteriores, de modo que podemos activar el interferón con C53, pero inhibir las otras dos vías que conducen a la autofagia y la formación de inflamasomas --indica Carlson--. En el contexto de las enfermedades inflamatorias en las que STING está sobreactivado, ahora podemos empezar a preguntarnos cuál de esos mecanismos moleculares es más importante y contribuye más al fenotipo que estamos observando".

En futuros estudios, los investigadores esperan utilizar el C53 para determinar la importancia relativa de estas tres vías e intentar averiguar cuál sería más útil estimular o bloquear para tratar diversas enfermedades.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) no ha aprobado hasta ahora ningún agonista de STING, aunque actualmente se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos. Una posible razón por la que otros agonistas de STING no han superado los ensayos clínicos es que el tratamiento puede provocar una muerte celular no deseada mediada por STING.

Según el equipo del MIT/Harvard, los fármacos que estimulan la producción de interferón pero no la muerte celular u otras vías inflamatorias podrían ofrecer una forma de superar ese obstáculo.

Los investigadores esperan estudiar si STING podría influir en el comportamiento de otras actividades celulares controladas por canales iónicos. "Ahora que sabemos que STING es un canal iónico, podemos proponer otros efectos que creemos que podrían producirse basándonos en el conocimiento de que STING transporta protones", concluye Carlson.