"Necesitamos un control de los algoritmos, están surgiendo 'como setas'"

Santiago Ramón y Cajal se ha convertido en algo parecido a un 'espía' de la Medicina decidido a sabotear la comunicación del enemigo. En este caso, la de aquellas células tumorales responsables de la metástasis. Un trabajo de años que le ha permitido labrarse un nombre en la Anatomía Patológica, tal y como hiciera hace décadas su predecesor, ganador del Premio Nobel, con el que comparte no sólo nombre y apellidos, sino también la pasión por la investigación.

Optimista por naturaleza, este experto es ya una pieza clave del trabajo en red que se realiza desde el Vall d'Hebron, de forma pionera a nivel europeo para estudiar casi todos los tumores susceptibles de un tratamiento específico en función de alteraciones genéticas. Como jefe de Servicio en este centro y presidente de la Sociedad Española de Anatomía Patológica, se encarga también de escribir el futuro de esta especialidad, capaz de ver las enfermedades desde dentro y convertida ya en el primer pilar de la Medicina de precisión. Así lo cuenta a los micrófonos de Redacción Médica en esta entrevista realizada para el pódcast 'Jefatura de Servicio'. 

¿Qué diría que es lo que más sorprende a los profesionales cuando cruzan por primera vez la puerta de este Servicio? 

Cuando van a empezar el MIR se quedan muy sorprendidos de la magnitud del Campus Vall d'Hebrón en su conjunto, y cuando vienen al Servicio, que en realidad es un edificio de cuatro plantas,  también se sorprenden de la magnitud, de la cantidad de espacios y de personas trabajando que hay. Por supuesto, una vez que entran dentro ya como patólogos y se dan cuenta de la complejidad de estructura que hay, también biológica, es un un tema más a considerar. 

De hecho, el Vall d'Hebrón participa en la mayor red de patología digital del mundo. Nos referimos al proyecto de Hepatitis B, cuyo objetivo es optimizar el diagnóstico y disminuir el grado de discordancias. ¿Cuánto se ha conseguido avanzar en este propósito? 

Este es un tema muy importante. Consideramos que la patología que es clave para el diagnóstico de todas las enfermedades con base tisular, de todos los tumores, transplantes y muchas parologías inflamatorias, tiene que intentar objetivarse porque es clave para el tratamiento posterior. Hay discordancias de diagnóstico entre unos especialistas y otros, Lo mismo que pasa en muchas otras especialidades y profesiones, pero nosotros tenemos que ser conscientes de dónde tenemos que mejorar. Y en ese sentido, lo que impulsamos ya hace varios años era el proyecto de digitalización de toda la red del Instituto Catalán de la Salud (ICS), la red pública más grande de Europa y del mundo, para estar interconectados los más de 180 patólogos de la red pública catalana y poder de alguna forma consultarnos y tener especialistas para todos aquellos casos donde pueda haber discordancias. Tenemos que ir un pasito más allá del concepto clásico de Servicio y pensar que hay que trabajar en red, porque no en todos los hospitales va a haber especialistas de cada una de las especialidades. Y en ese sentido, las TIC's o la digitalización nos ha ayudado mucho. De hecho, ya están los siete hospitales interconectados y pensamos que es una herramienta fabulosa para disminuir la discordancia y mejorar la calidad de diagnóstico. 

¿Qué peso tiene y tendrá la Inteligencia Artificial en esta campaña? ¿Qué beneficios traerá, por ejemplo, en pacientes con cáncer? 

Estamos hablando mucho de Inteligencia Artificial en todas las especialidades médicas, incluida por supuesto Anatomía Patológica, y la verdad, confiamos en el futuro de las aportaciones que trae a toda la Medicina. Nosotros estamos también trabajando en algoritmos en colaboración con los ingenieros de la Universidad Politécnica. Incluso dentro del proyecto de iPad Tex también se contemplaba la implementación de algunos algoritmos. Ya se han desarrollado varios en el terreno de patología mamaria, y es algo que desde la Sociedad Española nos preocupa mucho, porque tampoco es cuestión de que haya un montón de algoritmos por todas todas las instituciones, sino de hacer que los que se hagan estén bien, que sean reproducibles y estén validados. Por ello, nuestro objetivo es cualquiera de esos algoritmos sea más reproducible, lo mismo que detección de algún tipo de tumor o de metástasis, etcétera. Todo esto tiene que ser validado, y ese es uno de los objetivos que quiero implementar: que haya un control de calidad también de los algoritmos, porque como decía, están surgiendo 'como setas', con lo cual habrá que controlar. La Inteligencia Artificial, como en todas las especialidades, va ser una herramienta de apoyo importante, nos va a servir para poder priorizar, como ya hacemos en algunos casos de menor o de mayor a menor malignidad, algún tipo de lesión con citologías ginecológicas, etcétera. Nos va a servir también para se planteen diagnósticos diferenciales de entidades, tumores o procesos que quizá el médico había pasado por alto, para que se consideren y pueda tenerlos como uno de los diagnósticos más probables de la enfermedad, etcétera. Yo creo que es una una gran herramienta y confiamos mucho en que va a ayudar a aumentar la calidad diagnóstica.

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"La Inteligencia Artificial es una gran herramienta y confiamos mucho en que va a ayudar a aumentar la calidad diagnóstica".

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Después de haber ejercido en otros centros como la Fundación Jiménez Díaz o la Clínica Puerta de Hierro, ¿qué aspectos considera que consiguen hacer único este Servicio? 

La Fundación Jiménez Díaz también era un hospital de primera línea, lo mismo que Puerta de Hierro. Son dos hospitales que precisamente elegí porque también combinaban la investigación, la docencia y la asistencia con una alta calidad. El Vall d'Hebrón para mí es un pasito más, hay más complejidad y hay mayor número de pacientes, con lo cual tenemos más posibilidades de hacer estudios de colaboración, y también tenemos un contexto clínico y quirúrgico excelente. También yo destacaría aquí de Vall d' Hebrón que la parte de investigación da un potencial francamente, de primera línea, yo diría que mundial.

¿Qué caracteriza a los profesionales que trabajan en esta área? ¿Cómo definiría su manera de coordinar equipos?

Lo que he buscado y busco es fundamentalmente que los que estén conmigo sean líderes en su especialidad, en su área, que tengan confianza en sí mismos. Tienen aquí un volumen de patología muy importante y también les exijo de alguna forma que la compartan con el resto de hospitales y de sociedades. Es decir, aquí tenemos las posibilidades  de conocer en profundidad muchos tipos de enfermedades, porque a un volumen muy importante hacemos estudios moleculares de todo tipo, y por tanto los que están conmigo tienen que ser líderes en sus especialidades, al menos en el entorno de Cataluña y España. Y de hecho, yo creo que más del 60 por ciento de los míos cumplen este requisito.

En sus más de 30 años de experiencia en el mundo de la investigación, seguro que ha sido testigo de grandes avances. ¿Cuáles diría que han supuesto un nuevo paradigma? 

Una pregunta difícil porque, por ejemplo, el descubrimiento de los onco-genes en el año 1982, donde además un español, Mario Navarro, tuvo un papel relevante, supuso un cambio de paradigma claro para entender lo que es la patología tumoral. El desarrollo de los tumores a nivel terapéutico, de los anticuerpos monoclonales contra diferentes antígenos en diferentes contextos también no solamente tumorales, también han supuesto un gran avance terapéutico. En la actualidad, yo creo que vamos a pasar a una Medicina mucho más robotizada, valga la redundancia, al menos en Cirugía, con una gran base tecnológica, tanto en diagnóstico como en clínica. Tanto los diversos dispositivos digitales con los pacientes que permitirán estén monitorizados a todas horas, así como los algoritmos para intentar cosas que nos van a permitir priorizar, hacer diagnósticos diferenciales... Todo esto va a ser un cambio de paradigma importantísimo en los próximos años. 

Hace unos años se mostraba optimista en cuanto al estudio de nuevos mecanismos asociados a la resistencia al tratamiento de las células tumorales. ¿Se ha conseguido dar un paso más en esta dirección? ¿Hasta qué punto hemos logrado comprender la comunicación entre células?

Bueno, ese es un tema de investigación que lleva mi grupo desde hace muchos años. Soy optimista habitualmente por naturaleza, creo que hay que ser positivos. Esto es un cambio de paradigma importante en cuanto a entender el desarrollo del cáncer y, sobre todo, de las metástasis. Hasta hace pocos años, y todavía en muchos sitios, se sigue considerando al cáncer una enfermedad puramente genética, donde hay una serie de genes que están alterados y contra los cuales hay un tratamiento ad-hoc que está aumentando la supervivencia.

Todo estos es cierto, pero hay que ir un pasito más allá: ahora sabemos que el cáncer no es un proceso donde esté implicada una única célula o un clon que haya progresado ese hecho maligno y haga metástasis, sino que es una conjunción de varios tipos de células que se manifiestan conjuntamente, concomitantemente o progresivamente. Tiene que haber varios clones diferentes de células con alteraciones genéticas diferentes que se complementan entre sí para que al final tenga las características, las propiedades de malignidad de ese tumor. Sobre las células tumorales, lo importante tienen que ayudarse de células normales del propio organismo como fibroblastos, no solo las inflamatorias, es decir, el cáncer es una enfermedad de un conjunto de células donde es muy importante la comunicación entre ellas, y por tanto esto abre unas nuevas perspectivas terapéuticas para intentar que las células no se comuniquen entre sí, porque si no se comunican entre sí, no suman ese potencial maligno que decía anteriormente.

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"Ahora sabemos que el cáncer es una conjunción de clélulas que se manifiestan conjuntamente, concomitantemente o progresivamente".

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Por tanto, ahora nuestra línea de investigación y la de otros grupos es fundamentalmente buscar mecanismos que corten dicha vía de comunicación celular, que en particular es intentando bloquear la entrada de esas vesículas extracelulares que llevan una serie de proteínas, micro ARN... Para que las células se activen o no se activen, se comuniquen entre sí. Yo creo que es un cambio importante, sobre todo para prevenir metástasis. 

En 2020 se consiguió detectar una proteína para evitar la metástasis de cáncer de mama... 

Exacto. Esto surgió buscando también mecanismos por los que las células tumorales son más resistentes al estrés celular, a la falta de nutrientes, de oxígeno, agentes que dañan DNA... Todo esto hace que los tumores sean más resistentes. Hicimos durante varios años estudios de secuenciación de genes en células tumorales después de someterlas a mucho estrés, mucha falta de oxígeno, nutrientes... Es una historia muy larga. Al final vimos que había un factor, una proteína que se activaba cuando estresábamos las células al máximo, y comenzamos a estudiarla. Cuando la quitamos de las células esas células ya no daban metástasis, es decir, se hacían menos resistentes al estrés local y al estrés de estar en la sangre y dar metástasis. A raíz de esto, la siguiente pregunta fue : "¿Y por qué no dan metástasis?". Entonces estudiamos diferentes vías o posibilidades como la adherencia celular o que no hubiera comunicación celular. Lo que lo que observamos y publicamos es que al quitar esa proteína, las células no captan los exosomas que vienen de otras células en su mayor parte. De ahí que estemos ahora intentando bloquear, digamos, esa vía con anticuerpos monoclonales y con péptidos con resultados muy buenos también en metástasis. 

¿Estamos más cerca de la individualización del estudio y diagnóstico de cada tumor? ¿Qué falta en la investigación oncológica? 

Estamos cada vez más cerca, porque en principio era una limitación económica y también de organización. Yo creo que además, en nuestro entorno, precisamente en Cataluña es pionera también a nivel europeo, en el sentido de que hay una red para estudiar y secuenciar casi todos los tumores que son susceptibles de un tratamiento específico en función de alteraciones genéticas: casi todos los de pulmón, melanomas, colon... Entonces, en estos casos, de entrada lo que hacemos en una red de cinco hospitales de Cataluña, es secuenciar todos los tumores de pulmón y detectar las alteraciones que son dianas terapéuticas, que pueden tener un tratamiento específico contra ellas, y otras que quizá no tengan tanta importancia terapéutica hoy en día. Pero al menos esta primera fase de secuenciación masiva, del caso de tumores, desde un punto de vista social y ético se hace en Cataluña, ya que uno tiene acceso, cosa que en otras comunidades de España se está intentando centralizándolo en pocos hospitales para que haya un rendimiento económico adecuado y la experiencia adecuada también de los patólogos y biólogos moleculares. Esa primera fase ha empezado por la secuenciación de aquellos factores qimportantes para el tratamiento hoy en dia. Lógicamente, cada año se van descubriendo nuevas dianas terapéuticas, eso es ir ampliando el tipo de secuenciación. 

También hay que decir que para el diagnóstico también necesitamos secuenciar muchos tumores o estudiar a veces cientos de genes, para tipificar bien un tipo de tumor que es difícil para el patólogo no ponerle un 'apellido'. Por ejemplo, en casi todos los sarcomas, tumores cerebrales, linfomas... Hay que hacer muchos estudios complementarios moleculares, fenómenos fenotípicos... Hasta llegar a un diagnóstico correcto. Y en esto también estamos en ello, en esta red de Cataluña. 

¿En qué otras líneas de investigación se encuentra inmerso su grupo de Patología Molecular Traslacional En el Instituto de Investigación de este centro?

Estamos trabajando mucho en la parte de de comunicación circulante y también en los factores de la adhesión celular, sobre todo de las conexinas, donde hay un postdoctoral noruego, ya senior e investigador muy consagrado. Es líder también a nivel mundial en el estudio de todos esos factores que intervienen en la adhesión celular. Luego también hay grupos que trabajan en sarcoma, en tumores cerebrales y tumores de mama.

En su discurso de ingreso en la Real Academia Nacional de Medicina ya apuntaba un cambio en la estructura investigadora a nivel nacional, ¿por qué es necesario cambiar de rumbo?

Lo apuntaba y yo creo que ya se va en esa dirección. Decía que los servicios clásicos de Patología en general tienen que pensar ya en trabajar en grupo, en red, no para tener especialistas en cada una de las áreas, y complementarse en investigación. La investigación es cara, cuesta dinero, tanto el personal como  el material y el equipamiento, y por lo tanto no se puede tener un equipo en todos los hospitales. Hay que trabajar también en redes en investigación. Aquí, como en todo, es un problema de egos, pero es por donde se va dar más. En España se empieza por la red de cáncer y hasta con los Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBER), con diversos grupos de investigación. Y en ese sentido yo creo que en España vamos por muy buen camino.

¿Qué significa contar con equipos reales multidisciplinarios? ¿Hay alguna traba que dificulte su configuración en centros como este? 

No somos dioses, digamos, en el sentido de que no podemos hacerlo todo con un único grupo o una única especialidad, sino que necesitamos el apoyo de otras especialidades. Ahí es donde entra el concepto de 'equipo multidisciplinar. En nuestro caso, por ejemplo, el apoyo de los biólogos moleculares, que hacen toda la parte molecular, cada vez más el apoyo de informáticos y, por supuesto, estar en contacto permanente y en los comités moleculares, con los oncólogos, radiólogos, cirujanos... En este hospital, además se 'miman' muchísimo los comités clínicos en general, que hay más de 50, según las especialidades y subespecialidades, donde hay especialistas de todas las ramas implicadas en el diagnóstico, tratamiento de cada paciente que se revisan semanalmente. Yo creo que esto es muy importante.

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"No somos dioses, no podemos hacerlo todo con un único grupo o especialidad, necesitamos el apoyo de otras especialidades".

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¿Qué otros objetivos resultan prioritarios en la especialidad desde su visión como presidente electo de la Sociedad Española de Anatomía Patológica? 

En los próximos años quiero luchar para que la Anatomía Patológica tenga más visibilidad, tanto a nivel social, como a nivel de muchas especialidades, como a nivel de los estudiantes, que sepan que ese es el primer pilar de la Medicina de Precisión. 

La Medicina de Precisión tiene tres pilares: en primer lugar un diagnóstico correcto de la enfermedad, del tumor; en segundo lugar, el estudio de extensión de la enfermedad si es un cáncer, y en tercer lugar, el estudio de los biomarcadores y dianas terapéuticas. Es decir, en muchos foros se habla solamente de Medicina de Precisión, como la Medicina asociada con los biomarcadores o con los factores de dianas terapéuticas. Eso es importante, los oncólogos solamente hablan de dianas terapéuticas y se olvidan de que el primer pilar esencial es tener un diagnóstico correcto. Y esto es lo que yo quiero que sea visible y todo el mundo lo entienda, que hay que apoyar ese diagnóstico correcto en la digitalización, trabajar en redes para que haya un patólogo especialista a mano. El primer paso de que esté el diagnóstico correcto condiciona todo lo demás. Se debe hacer lo correcto. Desgraciadamente no siempre es así y hay discordancias hasta el 10 o 20 por ciento, según que patólogos, miden las biopsias. Pasan también en todas las especialidades, lógicamente, pero cada uno tiene que luchar por mejorar lo suyo.

¿Comparte la visión de su antecesor, Santiago Ramón y Cajal, sobre la falta de respaldo y financiación que sufre el sector científico en España?

Sí, sí que la comparto. Si es que hay que ver el porcentaje de PIB que dedica España versus otros países de nuestro entorno, ya que eso es un dato objetivo. Yo soy partidario de ayudar en la financiación en investigación a los grupos de excelencia o que trabajen en red. Yo creo que a veces el repartir en pequeños grupitos la financiación que hay, que no es mucha, pues no es muy operativo, no se consiguen grandes resultados. Precisamente por eso  impulsé el año pasado la Cátedra Cajal, para financiar aquellas personas o talentos que no tienen financiación y que no están 'consagrados' todavía. Apoyo que el Estado financie a los grupos establecidos con talento, que trabajan en red, que son los que más resultados van a tener.

Pero también hay que intentar financiar a personas jóvenes o no tan jóvenes, con ideas brillantes y no financiados. Y por eso creamos la Cátedra Cajal, precisamente para impulsar estas ideas más rompedoras e innovadoras, y basados en el ejemplo de Cajal. Él no consiguió dinero público hasta casi los 40 y tantos años, ya era casi Premio Nobel y había hecho el recorrido de Zaragoza, Valencia, Barcelona, Madrid ,ya era muy conocido internacionalmente, entonces ya empezó a tener financiación pública. Hasta entonces  todo el dinero lo conseguía gracias a su familia o vendiendo sus libros. Él escribía libros de Patología y Histología y tuvieron mucho éxito en la Facultad de Medicina, y con ese dinero se financiaba la investigación. Pero no todo el mundo va a tener la "suerte" de escribir libros y autofinanciarse, hay que apoyar a esas personas con ideas rompedoras como las que tuvo Cajal y que no tienen financiación pública hasta que su carrera ha prosperado. Y por su generosidad, porque sin ser una persona millonaria ni mucho menos, no vivía de la universidad y de su puesto de investigación, pues donó un tercio de su dinero al testamento para premios de investigación, precisamente a los más innovadores que había en la Facultad de Medicina y en la Real Academia Nacional de Medicina y de Ciencias.

Es decir, tenemos que quedarnos con ese ejemplo de generosidad que ahora es casi imposible de conseguir, para intentar evitar que esos 'cajalitos', que los hay, se vayan al extranjero o abandonen la profesión, porque lo que estamos haciendo es muy difícil. 

¿Qué soluciones sostenibles reclaman la Ciencia y la investigación científica en España? ¿Hacia dónde debe dirigirse el cambio de paradigma científico?

Es una pregunta muy difícil, porque creo que la podemos alinear con la anterior, que es importante trabajar en red con los CIBER y trabajar interconectados con los grupos de hospitales, con centros de investigación, etcétera. Apoyar fundamentalmente ideas consolidadas y sin olvidarse de estas ideas que pueden romper paradigmas. Yo apoyaría fundamentalmente a los grupos que han demostrado que son capaces de publicar, de innovar y cambiar paradigmas, que los hay en España, incluso trayendo a los investigados españoles que están fuera y están también cambiando paradigmas en Estados Unidos o en Inglaterra, que los hay y apoyarles. Yo eso lo veo clarísimo. En segundo lugar, buscar la fórmula para a que todos aquellos jóvenes y no tan jóvenes, rompedores, con ideas también talentosas, se les pueda apoyar, al menos para empezar.

¿Qué supone para usted llevar el apellido de Ramón y Cajal? ¿Siente que de alguna manera se le ha exigido más como sobrino-bisnieto del premio Nobel dentro de la profesión?

Hasta hace no muchos años lo pasaba fatal, porque todo lo que hacía tenía que demostrar que no me lo regalaban por mi apellido, sino que me lo merecía, para mí ha sido duro. Cuando me fui a Estados Unidos me relajé muchísimo, porque ahí lo conocían, pero no era el peso de aquí, de Madrid o de Barcelona y me dio un chute de autoconfianza tremendo.

¿Hasta qué punto se compara con él? 

No me puedo comparar. Siempre digo que no hay que hablar de él como si fuera un 'marciano', de estos que aparece aquí cada 500 años. Fue una persona con una idea rompedora, que era el concepto de la neurona como célula única individual del sistema nervioso, una fuerza de voluntad impresionante y un tesón que le llevó a tener que pasar muchos problemas económicos, familiares, porque su dinero lo invertía en investigación.

Yo también creo que tengo muchísima fuerza de voluntad, francamente. Hice la tesis sobre temas de neurociencias, el sistema nervioso, pero entonces ya llegó un momento en que era demasiado y me gusta enormemente el sistema nervioso y quería haber seguido un poco en esa línea, pero hubo demasiada presión al llamarme Ramón y Cajal y hacer cosas de sistema nervioso, que tuve que renunciar y me dediqué a estudiar más el cáncer en la parte de investigación.

No solo comparte nombre y día de cumpleaños con él, sino también profesión. Aunque usted iba para arquitecto, al final se convirtió en la quinta generación de médicos en su familia...

Sí, de hecho, mi padre que sabía que iba a tener mucha presión llamándome Santiago con el tema de Medicina, siempre me decía que fuera arquitecto, pero yo soy muy cabezón. Siempre he tenido la obligación de intentar hacer las cosas lo mejor posible, incluso simplemente de hacer de los primeros números. Desde los cinco años del colegio recuerdo estar intentando siempre sacar dieces y nueves. Esa auto presión parte de mi familia, pero también otra autopresión la tuve siempre y creo que en parte por eso hice Medicina.

Usted también conseguía hacer historia al quedar número dos en el MIR y nada menos que número uno,  al presentarse al año siguiente.

Terminé un año antes, fue en noviembre y la mili empecé justo a los 15 días terminar el MIR. Entonces me cogió la mili por medio. Por eso tuve que volver a presentarme con. Con todo lo nuevo que había aportado. 

¿Qué le hizo escoger Anatomía Patológica?

Es la especialidad donde se ven todas enfermedades desde dentro, a nivel celular, tisular y también molecular. Realmente ayuda a entender casi todo tipo de patología

Ahora, desde el otro lado, como docente, ¿qué conceptos o actitudes trata de inculcar a sus alumnos en la universidad y a sus residentes en el hospital?

Primero que tienen que estudiar mucho en profundidad, que tienen que integrar lo que nosotros enseñamos con lo que enseñan en otras asignaturas complementarias como la Radiología, la Patología General, etcétera, y que tienen que estudiar con esa mentalidad multidisciplinar que decíamos antes. Que no miren solamente la parte de Anatomía Patológica, sino que lo vean conjuntamente con la parte del Fisiopatología, la parte del Radiología, es decir, que estudien de forma más integrada todo lo que son las enfermedades y los tumores. También les animo mucho a todos los que están conmigo a que vayan fuera. Aunque yo creo que Vall d' Hebrón es el hospital de referencia de Cataluña y en España de muchas áreas, pero siempre, no sé, quizá por ser español muchas veces tienes el complejo de no tener confianza suficiente como para lanzarte a hacer muchos proyectos. Entonces yo les animo a que vayan siempre a hospitales de fuera_ de Boston, a Houston, a Inglaterra, hospitales  de mucho nombre también, y que cuando llegan allí se dan cuenta de que lo hacen como nosotros, igual o peor, y eso es un chute de confianza y por tanto por eso yo creo que es muy bueno salir fuera. Muy bueno. Participas, aprendes, haces contactos. Pero sobre todo es una  confianza personal. 

¿Qué legado espera dejarles como profesional?

Mi gran obsesión y motivación es dejar líderes, como decía al principio, al menos en diez o doce especialidades. Creo que estamos consiguiendo una generación entre 35 y 50 años, que ya son líderes. Entonces, ese esfuerzo de dejar aquí múltiples personas, múltiples especialistas que son muy buenos en su área y referentes nacionales e internacionales, eso es un poco lo que queremos conseguir y estamos consiguiendo, sin duda. Y a nivel de investigación soñamos con  bloquear la comunicación celular y las metástasis, con lo cual estamos también bastante optimistas, al menos en los modelos clínicos. 

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