Descubren cómo engaña el melanoma metastásico a la inmunoterapia

Un equipo de investigación liderado por Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha descubierto un elemento clave de cómo el melanoma consigue evadir y reorientar al sistema inmune, no solo para evitar que lo ataque, sino incluso para convertirlo en aliado.

El trabajo, con importantes implicaciones clínicas y aplicable a otros tipos de cáncer según sus autores, se ha publicado en Nature Medicine.

En 2017, el grupo del CNIO descubrió que la proteína Midkine juega un papel importante en la metástasis del melanoma, hasta el punto de que su activación determina la capacidad de este tumor para diseminarse por el organismo.

Los investigadores pudieron visualizar en modelos experimentales cómo Midkine favorece las metástasis y cómo éstas se inhiben cuando Midkine se bloquea. Ahora, han dado un paso más allá y han descubierto una nueva función de esta proteína en el sistema inmunitario que, en lugar de atacar al melanoma, fomenta una inflamación que favorece el crecimiento de los melanomas.

“Estos resultados nos permiten entender mejor el porqué del mal pronóstico de los pacientes con melanoma metastásico y, sobre todo, por qué algunos no responden a la inmunoterapia”, explica Marisol Soengas.

“Analizando bases de datos de pacientes procedentes de seis estudios independientes, encontramos una firma, un grupo de genes asociados a la expresión Midkine en pacientes que no responden al tratamiento con inmunoterapia o generan resistencia”.

Una estrategia terapéutica "dual"

Para verificar sus observaciones, el equipo trabajó en modelos animales. “Al bloquear Midkine conseguimos que dos tipos celulares muy importantes del sistema inmune (macrófagos y linfocitos T) recuperen su funcionamiento normal y vuelvan a atacar al tumor”.

Por lo tanto, el hallazgo apunta a que, en el caso del melanoma, “la estrategia terapéutica debería ser dual”, señala Soengas. No basta con desactivar los frenos con los que las células del cáncer evitan ser atacadas por las del sistema inmunitario –la llamada inhibición de puntos de control inmunitario– sino que también “debería inhibirse Midkine, para que las células defensivas recuperen su función”.

“Además del melanoma, estudiamos otros tumores, como gliomas, el cáncer de pulmón y el cáncer de riñón”, indica David Olmeda, codirector del trabajo, que añade que, “por tanto, consideramos que nuestros datos tendrán un amplio impacto en distintas patologías”.

Tumores calientes y fríos

En los últimos años, numerosos esfuerzos investigadores y clínicos se destinan a potenciar el uso de la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, y aunque en algunos casos está demostrando un elevado porcentaje de éxito, a día de hoy la estrategia necesita más desarrollo: en cáncer de páncreas no ha demostrado eficacia, por ejemplo, y en melanoma responde al tratamiento en torno al 60 por ciento de los pacientes.

Esto ha llevado a clasificar los tumores en calientes y fríos, en función de si responden o no a la inmunoterapia. Pero entre los calientes “hay algunos que no terminan de responder, y hasta ahora los investigadores no entendíamos el porqué de su resistencia al tratamiento”, menciona Daniela Cerezo, primera autora del estudio. “Los resultados de este trabajo, que explican parte del motivo, contribuirán a potenciar la eficacia de la inmunoterapia en estos tumores”.