Un defecto de las proteínas del moco está detrás de la fibrosis quística

Un defecto en las proteínas mucinas, que conforman el moco para proteger el aparato respiratorio de agentes externos como las bacterias, causa las infecciones repetidas características de la fibrosis quística, un descubrimiento que acaba de publicar la revista JCI Insight.

Nunca se ha entendido por completo la forma en la que el moco se vuelve anormal en las vías respiratorias de la FQ, pero científicos de la Facultad de Medicina de la UNC han dado ahora con esta importante pista, ya que ese defecto proteico hace que se vuelva más espeso y pierda su función primigenia.

“En personas sanas –después de que las células de la superficie de la vía aérea segregan mucinas– las proteínas se despliegan desde una forma compacta a otra más abierta y lineal”, ha declarado el autor principal Mehmet Kesimer, profesor asociado de Patología y Medicina de laboratorio y miembro de Marsico Lung Institute de la UNC. “Y descubrimos que este proceso de despliegue es defectuoso en los epitelios de la vía respiratoria de la FQ”, ha añadido.

La fibrosis quística tiene lugar cuando una persona posee dos copias defectuosas del gen CFTR, lo que desencadena la creación de la proteína CFTR. Cuando ésta se encuentra mutada, el resultado es la propia enfermedad. En las personas sanas, CFTR permite que el cloruro y otros iones salgan de las células, incluyendo las células epiteliales que recubren las vías aéreas entre la garganta y los pulmones.

“Esos iones de cloruro prácticamente mantienen el agua fuera de las células –ha explicado Kesimer–. Necesitamos esa agua allí. Cuando se reduce el flujo de cloruro, las superficies de las vías respiratorias se deshidratan”. Por razones que no están totalmente claras, la falta de agua en las personas con FQ se acompaña de un engrosamiento y aumento de la adherencia de la capa de moco.

El moco pegajoso –que está compuesto de muchos tipos de proteínas– no se mueve como debería. Los patógenos, como las bacterias, quedan atrapados en el pulmón. Este proceso defectuoso lleva al daño pulmonar progresivo y a un acortamiento de la vida útil.

En un trabajo previo, Kesimer y sus colegas demostraron que una concentración anormalmente alta de mucinas contribuye al espesor del moco y a la pegajosidad. También habían descubierto que las proteínas mucinas, en circunstancias normales, son segregadas desde las células en una forma fuertemente comprimida –porque son muy grandes– y luego se despliegan rápidamente en moléculas lineales alargadas, dando al moco la consistencia que necesita para limpiar las vías respiratorias y proteger los pulmones.

Permanecen compactas, haciendo el moco anormalmente denso

En el nuevo estudio, Kesimer y su equipo encontraron evidencia de que este proceso de despliegue de mucinas no ocurre de forma normal en las vías respiratorias de la FQ. En las células epiteliales humanas sanas o en la saliva humana, las proteínas de la mucina, en particular la dominante, MUC5B, se transforman en formas lineales más abiertas en unos pocos minutos a algunas horas de ser secretadas.

Por el contrario, MUCB5 de células de FQ, por lo general, se mantuvo en una forma compacta. La microscopía electrónica reveló una estructura anormalmente densa para MUCB5 secretada por las células de la FQ.

Entonces, el laboratorio de Kesimer llevó su trabajo un paso más allá. Utilizando células humanas normales, los investigadores simplemente bloquearon el flujo de iones de cloruro de las células, lo que supuso que la capa acuosa que revestía la superficie de la vía aérea se redujera, haciendo que las proteínas mucinas persistieran en su forma compacta. Este bloqueo de la hidratación de la superficie de las vías aéreas también desencadenó una mayor concentración de MUCB5.

Este trabajo sugiere que el agotamiento de la capa de agua normal en las superficies de las vías respiratorias es la razón principal por la cual MUCB5 no se despliega normalmente. “Hicimos experimentos con saliva, células humanas primarias e, incluso, las tráqueas de los cerdos, y todos ellos indicaron que la deshidratación es el factor crítico”, ha señalado Kesimer.